Questions neuropsychologie

[the_seeker]

Salut à tous,
Voila j'ai quelques question concernant le fonctionnement des substances au niveau des neurones mais je ne sais pas si quelqu'un pourra me répondre.
Enfin bon je demande tout de même en essayant d'être le plus précis possible.

Si l'on prend l'exemple des psychédéliques, je sais que ceux-ci agissent sur les récepteurs à sérotonine en les sur-activant.
Ce que j'aurais voulu savoir, de manière globale c'est qu'est ce qui fait que pour une même classe de molécules, certaines vont
être plus active que d'autres, sur une durée plus ou moins longue, à des dosages différents.
C'est vraiment très flou pour moi.
Par exemple on prend la 2c-b l'effet est plutot court et euphorique alors que la 2c-e nous embarque pour un long voyage immersif.
Pourtant ces 2 substances sont très proches chimiquement !
De même pour les amphétamines, certaines sont de durée courte et d'autre de durée longue. Pareil pour les cannabinoïdes.
Je vois parfois que certains récepteurs sont activés à X % mais je n'arrive pas à voir quelle est la loi générale qui fait que tel
partie de telle molécule est responsable de tel effet.

Enfin bon voila c'est peut être pas très clair, j'essaierais d'arranger si personne ne comprend mes questions !

Merci aux neurologues qui pourront me répondre...

Edit : je précise que je suis au courant des mécanisme de libération de neuro-transmetteurs, recapture, agoniste, antagoniste, j'aimerais surtout entrer plus dans le détail...

 

[GuyGeorge]

Je suis pas neurologue, mais je peux tenter une explication a mon niveau de compréhension (je fais un peu d'enzymologie en cours).

Il faut prendre la drogue et le récepteur comme 2 molécules pouvant interagir entre elles.

A + R <=> AR

A drogue
R récepteur
AR complexe drogue/récepteur (et donc activation du signal).

A, R sont dans des concentrations données dans le milieu. Si l'on augmente la quantité de A (augmentation de la concentration), alors la réaction va se dérouler vers la droite, il y aura plus de complexe drogue/récepteur. Pareil si la concentration de A baisse, alors la réaction va aller dans le sens inverse, il y aura moins de complexe AR donc moins d'activation.

Après cela, selon la conformation 3D de la drogue et ses propriétés hydrophiles/hydrophobes, elle pourra se fixer avec plus ou moins d'affinité sur le récepteur. Plus elle a d'affinité, plus elle se fixe fortement sur le récepteur et moins elle pourra se faire déloger.

Et plus une molécule aura une forte affinité pour un récepteur, plus elle pourra s'y lier a faible concentration en grillant la priorité mettons a la séroto dans le cas d'un psychédélique. Le LSD est hyper remarquable a ce niveau (action vers 50µg), alors que la mescaline laisse a désirer (action vers 200mg).

Rq : Il existe aussi des ligands irréversibles, c'est a dire une molécule qui se fixe sur le récepteur et qui ne peut se faire déloger. Hop c'est fini, le récepteur est activé en permanance. Inutile de te dire que c'est violent pour la cellule ce genre de molécules...

Après il y a des réactions de compétitions : 2 molécules peuvent parfois se lier au même récepteur (enfin je dis parfois mais c'est presque tout le temps le cas). Donc quand elle sont présentes dans le milieu en même temps, ça donne 2 réactions :
A + R = AR
B + R = BR

On peut imaginer que A est la molécule de sérotonine, et B un psychédélique sérotoninergique. Plus B a une affinité forte pour R, plus il va pouvoir "griller" la priorité a A et se lier avec le récepteur (et dérouler la réaction vers la droite). De même plus la concentration en psyché est forte, plus la réaction 2 sera prévalente. C'est pour ça que même un psychédélique faible dosé comme un poney peut faire d'intenses expériences. Tout est une question de concentration, affinité, vitesse de réaction... Et tout est en perpétuel équilibre dynamique.

Ce qui est remarquable, c'est que perturber un équilibre de façon rapide et violente (pour une drogue addictive tout du moins) est plus apprécié par notre mental que de le faire de façon lente et progressive. Pourquoi? Je sais pas...

La tolérance, c'est le corps qui essaye de remettre l'équilibre de départ en faisant augmenter la concentration des récepteurs, pour faire aller artificiellement les réactions présentées ci-dessus vers la gauche (donc dans le sens inverse de quand tu ajoute de la drogue dans ton système).

Il existe aussi des molécules qui ont une affinité pour le récepteur, mais qui se fixent de façon différente qu'un agoniste : Les inhibiteurs se fixent au récepteur (par exemple sur son site actif) mais ne l'activent pas et empêchent d'autres molécules de venir l'activer (exemple : kétamine et récepteurs glutamaergiques). D'autres molécules ont la capacité de se lier au récepteur autre part que sur le site actif, modifier un petit peu sa conformation juste pour qu'il soit un peu moins actif (inhibition par allostérie, je crois que les benzodiazépines sont un exemple, sur les récepteurs GABA).

Je sais pas si je suis clair^^ Au moins ça me fait un peu réviser haha.

Edit :

Edit : je précise que je suis au courant des mécanisme de libération de neuro-transmetteurs, recapture, agoniste, antagoniste, j'aimerais surtout entrer plus dans le détail...

Merde je sais pas ducoup si je te répète pas des trucs que tu sais déjà...

 

[no_id]

Je ne sais pas si c vraiment la réponse à la question mais en tout cas c interressant !

Pour moi la question c'est plus : pk 2 agonistes 5HT2A peuvent produire un effet différent ? (plus visu, moins visu, plus psyche, plus euphorique, ect)...

 

[the_seeker]

Bijord merci ton explication, non tu ne m'a pas répété des choses que je savais déja.
Ce que tu me dis donc c'est que certaines molécules ont plus d'affinité que d'autres pour les récepteurs.
Mais du coup peut-on tirer des généralités ? (genre tel "morceau" de la molécule fait qu'elle a une plus grand affinité qu'une autre)

Et je rejoins no_id pour sa question, c'est aussi la question que je me posais. Enfin d'après ce que tu disais avant, cela dépend
du nombre de complexe récepteur-drogue qui sont activé, et du coup des propriétés de la substances.
Mais par exemple pourquoi peut on créer des NBOMe qui ont des effets encore autres que les phénéthylamines auxquelles ils ressemblent ?
Aussi j'en vois parfois qui disent "telle amphétamine est plus dopaminique et telle autre sérotoninergique" (x-fa, x-fma...). Est ce par la recherche que l'on sait cela ou peut on le déduire en partie en fonction de la structure moléculaire ?

En tout merci Bijord déja ta réponse était bien cool de ta part !

 

[grivois]

Moi je dirais, parce que je le sais, que les amphétamines (dont les metha-amphèts comme la famille des MDxx) c'est le pire niveau destruction des neurones, à court et à moyen terme.

 

[GuyGeorge]

Pour moi la question c'est plus : pk 2 agonistes 5HT2A peuvent produire un effet différent ? (plus visu, moins visu, plus psyche, plus euphorique, ect)...

Je ne sais pas pourquoi une molécule crée certains types de visuels et pas d'autres. Je suis autant intéressé que vous pour répondre a cette question^^ (dés que je trouve je vous dit haha) Sinon je pourrai avancer qu'entre deux molécules, même qui changent très légèrement de conformation (changement de la forme, mais aussi de l'hydrophobicité et de la polarité) peuvent agir différemment. Peut être qu'un agoniste se lie presque exclusivement aux récepteurs séroto, et l'autre se lie aux récepteurs séroto avec une affinité équivalente mais d'un autre coté active d'autre récepteurs, ce qui fait que le ressenti diffère!

Dégager qu'est-ce qui découle d'une modification matérielle sur ton système neuro, de qu'est-ce qui découle de ta psyché purement, hyper intéressant comme exercice! Et là l'étude des drogues est primordiale pour étudier le comportement de nous autres, même lorsqu'ils sont clean!

Mais du coup peut-on tirer des généralités ? (genre tel "morceau" de la molécule fait qu'elle a une plus grand affinité qu'une autre)

Oui je pense que oui. Le "drug design" maintenant ça peut se dérouler comme ça par exemple : On étudie une protéine (un récepteur) et on arrive a élucider sa structure 3D et ses caractéristiques (en utilisant de la cristallographie par exemple). On trouve la conformation d'un site actif, et mettons qu'on veuille le rendre inactif pour guérir une maladie qui découle d'une suractivation dudit récepteur. Alors là on calcule par informatique une molécule qui puisse avoir une meilleur affinité que le ligand naturel endogène (qu'est présent de base dans le corps quoi) tout en bloquant le changement de conformation de la protéine par exemple. (ah ouais j'ai pas précisé, quand une molécule agit avec une protéine en se liant avec un site actif, on observe généralement une modification de la conformation de l'ensemble : genre une pince qui se referme ou autre). Fort de cette molécule théorique créé par le calcul informatique, on demande a des chimistes organiciens de créer la molécule et de la synthétiser, et on la teste. Après les chimistes peuvent vouloir que la molécule se lie de façon plus longue, alors ils modifient un peu la structure de la molécule. Elle est rapidement dégradée par l'estomac? Ils la remodifient pour qu'elle résiste plus a un pH acide, etc etc...

Et ouais je crois que Shuglin fait quelques commentaires a ce propos dans ses bouquins, par exemple en changeant cet atome, la puissance de la drogue diminue... Mais c'est genre trop chaud a prévoir (ce qui serai méga utile), je pense que pleins de gens bossent la dessus car ça peut vraiment être d'un grand intérêt. (y'a pas que les drogues, mais les vaccins, etc etc etc)

En tout merci Bijord déja ta réponse était bien cool de ta part !

De rien, je serai aussi moi même méga intéressé que quelqu'un vienne nous en parler avec plus de connaissances

 

[Chandly]

Je ne sais pas si c vraiment la réponse à la question mais en tout cas c interressant !

Pour moi la question c'est plus : pk 2 agonistes 5HT2A peuvent produire un effet différent ? (plus visu, moins visu, plus psyche, plus euphorique, ect)...

Chaque molécule psychoactive joue de manière spécifique sur les sous récepteurs, par exemple ( propos tirés du livre " Aspect neurologique de l'addiction " ) : "Les hallucinogènes du type phénylalkylamine ont uniquement une forte affinité pour les récepteurs 5HT2. Les indolealkylamines, en revanche, se lient à de multiples populations de récepteurs 5HT, et le LSD se lie aux récepteurs dopaminergiques D1 et D2 ainsi qu’aux récepteurs a2-adrénergiques [11-13]. Les hallucinogènes phénylalkylamines et indolealkylamines se lient aux trois sous-populations de récepteur 5HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C). Des études portant sur des antagonistes de récepteurs spécifiques indiquent que la distinction des stimulus et les autres effets des hallucinogènes sont médiés par les récepteurs 5HT2"

Il en va de même pour les psychostimulants, qui n'interagissent pas tous de la même manière sur les différentes aires cérébrales, et sur les sous récepteurs catecholaminergiques.

 

[Lotre]

Rq : Il existe aussi des ligands irréversibles, c'est a dire une molécule qui se fixe sur le récepteur et qui ne peut se faire déloger. Hop c'est fini, le récepteur est activé en permanance.

T'as des exemples ? Et au final, elle finit par se faire dégager au bout d'un moment la molécule ?

 

[the_seeker]

Ok merci Bijord je n'avais jamais entendu parler de ce concept de "drug design" mais du coup ce qu'il en ressort de ce que tu dis c'est que si on veut aller plus loin il faut se taper des publications ^^

Et ChandlerBing je vois ce que tu veux dire, chaque substance a ses "zones favorites" en gros.

 

[Chandly]

Oui chaque molécule à ses affinités ( ou non ) particulières avec les sous récepteurs d'un ou plusieurs neurotransmetteurs, c'est encore plus criant chez les opioïdes puisqu'on sait précisément les effets que vont provoquer des affinités plus ou moins fortes avec tel ou tel recepteurs ( µ, k, delta,NOP ) et avec tel ou tel sous recepteurs.

 

[palomita]

T'as des exemples ? Et au final, elle finit par se faire dégager au bout d'un moment la molécule ?

En fait, l'activation maximale du récepteur ne nécessite pas la saturation de tous les récepteurs présents sur le neurone, seulement quelques-uns suffisent. Il y aurait donc d'autres récepteurs présents sur le neurone qui ne seraient pas bloqués par le ligand et qui permettraient l'activité normale des neurotransmetteurs sur le récepteur.

Un antagoniste irréversible forme une liaison covalente avec le récepteur et le désactive. La cellule reconnait alors que le récepteur est inactif et le digère (oui parce que la cellule digère et produit de nouveau continuellement des récepteurs). Exemple : la phenoxybenzamine qui se lie irréversiblement aux récepteurs adrénergiques (pour l'anecdote elle se fixe aussi réversiblement à notre cher récepteur à psychés, le 5HT2A :grin Phenoxybenzamine - Wikipedia, the free encyclopedia

Un agoniste irréversible se lie aussi de manière covalente avec le récepteur et le suractive jusqu'à ce que le récepteur soit naturellement éliminé. Enfin il semblerait qu'il y ait aussi un phénomène de tolérance : plus on administre un agoniste irréversible, plus le récepteur ciblé va être rapidement digéré par la cellule. Exemple : Oxymorphazone - Wikipedia, the free encyclopedia

Corrigez-moi s'il y a des erreurs.

 

[Anaclitique]

Je ne sais pas trop si c'est l'endroit pour poser ma cette question, mais on parle neuro et récepteurs alors...

Aujourd'hui à mon stage j'ai appris qu'une psychiatre prescrivait de temps en temps Risperdal+Ritaline aux enfants/ados. Je ne suis pas une lumière en neuro, mais ça m'a quand même interpellé... Les deux agissent bien sur la dopamine il me semble non ? De façon contraire ?

Alors je me suis dit que peut-être les deux n'agissaient pas sur les mêmes récepteurs à dopamine... Qu'en pensez vous ? De mes cours lointains il me semble que la Rispéridone est un antagoniste des D2, ou peut-être D5, bref je ne sais plus en fait, alors si quelqu'un est dans la possibilité de m'éclairer afin que je puisse comprendre l'intérêt de cette association que je trouve plutôt étrange... Cela serait fort sympathique de sa part

 

[the_seeker]

Je ne sais pas précisément mais ces substances sont prescrites pour les hyper-actifs.
Je pense que cela leur permet de se concentrer comme on peut se concentrer sous amphétamines, ça évite de partir
dans tous les sens.
Bon après je n'en sais pas plus...

 

[Anaclitique]

Ok pour la Ritaline : les hyperactifs le seraient car auraient un déficit de dopamine il me semble, et compensent par agitation motrice.
Le Risperdal est un antipsychotique "réduisant" la dopamine, d'où mon questionnement quant à cette association.

 

[3333333]

Les hyper-actifs ont des chutes fréquentes de dopamine qui engendre un état dépressif passager, là ou une personne normale arrive a conserver un niveau stable de dopamine qui lui permet de se concentrer sur une activité, l'hyper-actif est en permanence confronté a ce sentiment de malaise, du coup il compense par la recherche d'une autre activité (difficulté de concentration), l'agitation, la création d'une situation de conflit, etc. pour échapper a cet état. Chez ces personnes la methylphenidate a une action de régulation des neurotransmetteurs et ce même a une posologie largement inférieure a celle qui stimule un individu normal. Je vulgarise un peu mais c'est le principe.

 

[Anaclitique]

Donc associer Risperdal+Ritaline c'est débile on est d'accord ou pas ? Ou c'est plus complexe au niveau des récepteurs... ?

 

[Maddict]

Bah sans être psychiatre mais en lisant le vidal sur le Risperdal, c'est un antagoniste spécifique des récepteurs 5HT2 à la sérotonine et D2 à la dopamine. Sachant qu'il existe 5 types de récepteurs à la dopamine de D1 à D5. Donc pharmacologiquement avec l'association Risperdal + Ritaline tu vas stimuler uniquement les récepteurs D1 D3 D4 et D5, donc ça peut avoir du sens. Pour le côté clinique, la rispéridone est donnée chez l'enfant de 5 à 18 ans atteint de troubles des conduites ( c'est à dire répétitivement agressifs, cruels, menteurs, etc...) et avec un retard mental. Le methylphenidate (aka Ritaline) est donné dans les troubles d'hyperactivité/déficit aigu de l'attention. Donc on peut très bien imaginer un enfant hyperactif pas assez calmé par la ritaline qui détruit tout autour de lui, nécessitant la prescription d'un neuroleptique atypique...

Cependant:
-1 J'avais jamais entendu parler de cette association (mais en même temps j'suis allé que dans un seul service de psy donc...)
-2 La risperdone doit normalement être un traitement de COURTE DUREE (6 semaines max selon le Vidal encore) donc faudrait que tu te renseignes sur la durée de l'association.

Et puis bon les psychiatres ont une mauvaise image (et c'est justifié pour certains d'entre eux...), mais j'imagine que cette psy dont tu parles donne pas des médocs au hasard qui ont une activité pharmacologique antagoniste juste pour rigoler et voir ce qui se passe. Le mieux ça serait encore que tu lui demandes pourquoi cette association, sur quelle durée, sur quelle étude elle se base pour faire ça... Et nous(me) faire un petit retour (pasque j'aime bien la pharmaco ^^).

Edit: Personellement je trouve que la ritaline "robotise" un peu (émotions distantes, peu de sautes d'humeurs...) et j'ai vu des patients sous risperdal qui avaient l'air bien "cassé", alors le mix... Un robot cassé?

 

[fab4598]

Au sujet des différences d'effet d'un produit à l'autre, il faut aussi prendre en compte la pharmaco dynamique, c.a.d. La vitesse d'absorption et d'élimination, et les produits de dégradation qui peuvent être eux-même psycho actifs.

exemple facile:
le vin m'abat, alors que le champagne me file la patate. Et pourtant, c'est du vin, la seule différence est dans les bulles, non psycho actives. Il se trouve que la présence de CO2 accélère l'absorption de l'alcool, ce qui se traduit par une cuite non seulement plus rapide, mais aussi de nature différente.

 

[palomita]

Question de biologie cellulaire : Quelqu'un saurait-il expliquer la tolérance inversée observée lors de contacts avec dame Salvia ? On a vu en cours comment marchait la tolérance, par désensibilisation des récepteurs via une dégradation plus importante et un recyclage plus lent. Downregulation and upregulation - Wikipedia, the free encyclopedia
Or on cherche un mécanisme menant à l'effet opposé. J'ai plusieurs pistes :

1°) Le processus inverse de celui de la tolérance, qui a l'air de ressembler au modèle de la potentialisation à long-terme : Long-term potentiation - Wikipedia, the free encyclopedia (confusion foireuse potentielle spotted aranoid

2°) Un accroissement de l'affinité de la salvinorine pour un de ses récepteurs par un processus que je ne saurais expliquer

3°) Suite à une consommation de cocaïne, il y a une sensibilisation liée à la protéine delta-FosB qui augmenterait le taux de BDNF, neurotrophine qui stimulerait la croissance dendritique des neurones du noyau accumbens, ce qui "activerait le circuit de la récompense". Mais ce mécanisme semble être en lien étroit avec l'addiction, qui n'est vraisemblablement pas le cas avec la Salvia.

4°) Retournement de situation, il semblerait que la Salvinorine A atténuerait justement ce mécanisme de sensibilisation liée à la cocaïne, en tant qu'agoniste des récepteurs kappa :A single injection of a novel

Des idées ?

 

[GuyGeorge]

Pas d'idée mais je n'ai pas bien compris le mécanisme non plus et je ne sais pas si il a été résolu! Je te conseille de chercher vers bluelight partie "neuroscience and shit". Je crois avoir vu passé un thread a ce sujet mais je ne m'y suis pas attardé pour bien comprendre!