Saankan
Holofractale de l'hypervérité
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Bonjour. Comme promis il y a bientôt un mois, je vous fait partager un petit papier écrit dans le cadre de mes études, sur le métabolisme de la codéïne.
Je profiterai sans doute de ce thread pour partager le reste de mon savoir sur les opiacés si ça vous botte et que j'en ai le droit (Par exemple, est-ce que je peux partager des méthodes pour réaliser l'extraction du Paracetamol? Parceque ça me semble indispensable en RdR, histoire d'éviter les intoxications aïgues au paracetamol... Edit: Mea culpa, j'avais pas vu que ça existait déja en section RdR...), le temps et l'envie.
Alors c'est parti, c'est sans doute bourré de jargon, n'hésitez pas à me poser des questions si vous ne comprenez pas certains termes.
=7Pharmacogénétique
Le métabolisme de la codéine
Sommaire
1) Généralités sur la Pharmacogénétique
2) Généralités sur la pharmacocinétique
Absorption
Diffusion
Métabolisme
Elimination
3) Généralités sur la codéine
4) Métabolisme de la codéine
5) Conclusion
6) Sources
Généralités sur la Pharmacogénétique
La pharmacogénétique est une branche de la pharmacologie qui étudie l’influence du génotype sur la variabilité de la réponse à un médicament. En effet, certains individus recevant une dose standard de médicament ne vont pas présenter la réponse attendue au traitement, mais soit une diminution d'efficacité du traitement, soit des effets indésirables ou nocifs.
Causes de variabilités:
Les variabilités entre les individus peuvent être dues à:
- Des états physiologiques particuliers
- Des co-morbidités
- Des facteurs environnementaux
- Des facteurs génétiques
Influence du génotype:
De nombreux polymorphismes génétiques peuvent affecter les gènes condant pour :
- Les transporteurs des médicaments
- Les enzymes métabolisant les médicaments
- Les enzymes ou récepteurs cibles des médicaments
Importance de la pharmacogénétique
Le but de la pharmacogénétique est de déterminer les profils génétiques des individus pour dépister ceux qui présentent un risque particulier de réponse inadéquate au traitement, à savoir d’inefficacité ou de toxicité vis-à-vis de certains médicaments. La pharmacogénétique permet d'individualiser la prescription de certains médicaments en pratique médicale courante afin d’optimiser les traitements, tant en termes d’efficacité que de sécurité d’emploi pour le patient.
Généralités en Pharmacocinétique:
On peut globalement distinguer 4 phases dans la pharmacocinétique d'un médicament:
1) son absorption
2) sa diffusion dans l'organisme
3) son métabolisme
4) son élimination de l'organisme
Absorption d'un médicament
Les différentes voies d'absorption:
voie orale ou per os
voie intra-veineuse* : sur une veine périphérique ou centrale
voie sub-linguale* : vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe et la veine cave supérieure
voie rectale : vers les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis en partie le tronc porte
voie sous-cutanée : généralement sur l'abdomen
voie cutanée ou trans-dermique*
voie intra-musculaire : quadrant supéro-externe du fessier ou deltoïde…
dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intra-thécale, intra-tumoral…
voie nasale* (sprays) ou oculaire (collyres)
voie inhalée*
*Voies d'administration permettant d'éviter l'effet de premier passage hépatique
Modalités d'absorption/Biodisponibilité:
Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale.
L'absorption est influencée par :
Les caractéristiques physico-chimiques du médicament, son pKa, son hydro/lipo solubilité, la taille et la morphologie de la molécule, la forme galénique (sirop, comprimé, gélule…).
Les caractéristiques liés à l'individu, son pH digestif, la vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale, son alimentation, la prise associée de médicament, son âge, et ses pathologies associées (digestives, cardiaques...)
La biodisponibilité se définit comme la fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint.
L'absorption digestive (la quantité de principe actif atteignant la circulation systémique) est difficile à mesurer puisque la circulation porte est d'accès peu aisé. L'approche de cette quantité se fait donc de manière indirecte à partir de la quantité de médicament dans le plasma prélevé au niveau périphérique, après le foie.
La quantité de médicament qui atteint la circulation générale est fonction de la quantité absorbée par l'épithélium digestif mais également, de processus d'élimination pré-systémique:
- dégradation dans la lumière intestinale
- métabolisme au niveau des entérocytes
- captage hépatique important au premier passage.
Si le médicament a une forte affinité pour l'hépatocyte et les enzymes hépatiques, une fraction de la dose absorbée est captée lors du premier passage avant d'atteindre la circulation systémique. La quantité de médicament retrouvée dans la circulation est alors diminuée. C'est l'effet de premier passage hépatique.
Distribution dans l'organisme
Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments vont se distribuer dans l'organisme. Des caractéristiques physico-chimiques du médicament dépend son affinité pour les différents tissus, cependant d'autres facteurs vont influencer la distribution.
Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques pour former des complexes. Il s'agit le plus souvent d'une liaison réversible et en équilibre selon la réaction suivante:
Médicament libre + Protéine libre ? Complexe médicament-protéine
Seul le médicament libre est actif!
Les différentes protéines plasmatiques et structures cellulaires impliquées dans le transport des médicments sont :
Albumine
Alpha1 glycoprotéine acide (AAG)
Lipoprotéines
Gammaglobulines
Cellules sanguines (érythrocytes, polynucléaires, lymphocytes, plaquettes)
La fixation aux protéines plasmatiques dépend beaucoup des caractéristiques acido-basiques du médicament.
Distribution dans l'organisme
Il existe un équilibre entre le plasma, les tissus et les voies d'élimination.
Lorsqu'un médicament fixé aux protéines plasmatiques est défixé, il est ensuite soit éliminé soit distribué vers les tissus. Si les voies de métabolisme sont efficaces, cette défixation n'aura le plus souvent aucune conséquence.
En pratique, la fixation protéique n'est à considérer que si elle est élevée (> 90 %) et si le médicament a une marge thérapeutique étroite (concentration toxique proche de concentration efficace).
Diffusion tissulaire:
Dans la plupart des cas, la distribution se fait dans l'espace extracellulaire, mais elle peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser, les médicaments doivent passer les membranes tissulaires. Dans certains tissus comme le foie, la paroi vasculaire est composée de capillaires discontinus ou fenestrés permettant une diffusion facile du médicament. En revanche, dans d'autres organes comme cerveau avec la barrière hémato-encéphalique, la paroi vasculaire est composée de capillaires continus difficilement franchissable.
Les mécanismes du passage trans-membranaire du médicament sont identiques à ceux de l'absorption digestive.
La diffusion tissulaire est donc dépendante de:
Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)
Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires
La fixation protéique (sanguine et tissulaire)
Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible pour l'os et la peau…)
Distribution dans l'organisme
Facteurs modifiant la distribution:
Volume liquidiens de l'organisme
Age (nourrisson…)
Déshydratation
Rapport masse maigre/tissu adipeux
Obésité
Age
Hémodynamique
Etat de choc
Insuffisance cardiaque chronique
Modifications des protéines plamatiques
Diminution de la concentration d'albumine
Grossesse
Syndrome néphrotique
Dénutrition
Grands brûlés
Cirrhose
Diminution AAG
Grossesse
Contraceptifs oraux
Age : nouveau-né
Cirrhose
Augmentation de la concentration AAG
Etats inflammatoires
Affections rhumatologiques
Etats infectieux sévères
Métabolisme des médicaments
Le métabolisme est la transformation, par une réaction enzymatique, d'une substance en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs sur le plan biologique. De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (peau, poumon, rein, intestin...), cependant le principal site de biotransformation est situé au niveau hépatique, dans les enzymes des microsomes. Ceci est en relation avec le flux sanguin très important du foie par rapport aux autres organes. Les hépatocytes contiennent un grand nombre d'enzymes impliquées dans la transformation des médicaments, en particulier les réactions d'oxydoréduction, les hydroxylations ou les ruptures oxydatives des liaisons N-C et O-C. L'élément fondamental de ce système enzymatique est le cytochrome P450 comprenant de nombreuses isoenzymes.
On peut distinguer 2 phases de métabolisme selon les processus de transformation induits par ces enzymes : les réactions de phase I et celles de phase II.
Métabolisme des médicaments
Réactions de phase I:
Les réactions d'oxydation sont en grande partie localisées dans les microsomes hépatiques. Elles consomment du NADPH, de l'oxygène et passent par les cytochromes P450.
Les réactions de réduction sont beaucoup moins fréquentes. La réduction n'intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais aussi dans l'intestin via la flore bactérienne.
L'hydrolyse est une voie métabolique banale, qui intervient dans différents tissus et même dans le plasma. Les enzymes du type des estérases sont le plus souvent non spécifiques. La réaction d'hydrolyse par clivage d'un ester ou d'un amide est très rapide chez l'homme,.
L'oxydation, la réduction et l'hydrolyse sont les biotransformations regroupées sous le terme de « métabolisme de phase I » et conduisent à des dérivés dont les groupements fonctionnels sont souvent des hydroxyles (-OH), des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH).
Réactions de phase II:
Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués. C'est la réaction de phase II.
Les mécanismes de conjugaison chez l'homme font généralement appel à l'acide glucuronique, à la glycine, au sulfate ou à l'acétyl.
Glucuroconjugaison. La conjugaison avec l'acide glucuronique est la conjugaison la plus fréquente. Elle est catalysée par la glucuronyltransférase et concerne les molécules possédant un groupement hydroxylé, carboxylé ou aminé. Les glucuronides sont très hydrosolubles ce qui explique leur bonne élimination dans l'urine et la bile. Dans certains cas, les esters sont instables et après hydrolyse dans l'urine ou le plasma redonnent la molécule mère.
Métabolisme des médicaments
POINTS IMPORTANTS CONCERNANT LE METABOLISME DES MEDICAMENTS
Lorsqu'un médicament est métabolisé, il l'est rarement de façon unique et plusieurs voies métaboliques sont possibles. Tous les métabolites ne sont d'ailleurs pas toujours identifiés
Il existe une spécificité pour les substrats : les différents cytochromes ont en fonction de leur structure protéique une affinité différente pour les divers substrats
Certains substrats modifient l'activité des enzymes responsables des biotransformations (inducteur ou inhibiteur)
Certaines enzymes des voies de métabolisme médicamenteux sont soumises à des polymorphismes génétiques qui peuvent modifier leur activité métabolique. On distingue alors des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et même ultra-rapides.
Les médicaments qui ont une forte affinité pour les enzymes hépatiques ont, après administration orale, une faible biodisponibilité due à l'effet de premier passage hépatique.
Elimination
Elimination hépatique:
Le foie participe à l'excrétion des médicaments hors de l'organisme par le biais du système biliaire.
Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé : c'est le cycle entéro-hépatique.
Elimination rénale:
La plupart des molécules sont éliminées dans les urines, soit inchangées, soit sous forme de produits de dégradation. Le plus souvent les médicaments ou leurs métabolites ont une masse moléculaire inférieure à 5kDa et sont donc filtrés par le glomérule. Seule la fraction non fixée est filtrée.
La réabsorption tubulaire intervient tout au long du néphron. Il s'agit souvent d'un processus passif qui est influencé par le degré d'ionisation du médicament : seule la fraction non ionisée au Ph urinaire est réabsorbée. On peut utiliser cette propriété dans certains surdosages pour accélérer l'élimination du médicament en alcalinisant les urines pour bloquer la réabsorption.
Certaines molécules subissent aussi une secretion active, entre autres les cations ou anions qui sont sécrétés dans la lumière du tubule par des systèmes de transport spécifiques consommant de l'énergie et à capacité saturable. On peut donc observer des phénomènes de compétition.
Autres voies d'excrétion:
Les autres voies (salivaires, pulmonaire…) sont habituellement négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique.
On soulignera l'importance de la voie lactée, qui peut donner des risques d'intoxications du nourrisson lors de l'allaitement.
Codéine - Généralités
Propriétés Pharmacologiques:
MORPHINIQUE
ANTITUSSIF
ANALGESIQUE
SEDATIF
HISTAMINOLIBERATEUR
Mécanismes d'action:
Antitussif par inhibition du passage du stimulus tussigène au niveau des neurones de la medulla oblongata (centre de la toux), dans la partie dorsolatérale du bulbe.
Diminue les sécrétions trachéobronchiques.
Possède par ailleurs à dose élevée certaines autres propriétés de la morphine:
action analgésique, dépression du centre respiratoire, action spasmogène au niveau du tube digestif et des voies biliaires, augmentation du tonus des fibres musculaires lisses, action émétisante.
Effets Recherchés: (Par ls médecins petits galopiots, pas par nous autres junkies!
)
ANTITUSSIF
ANALGESIQUE
ANTIDIARRHEIQUE
Indications Thérapeutiques:
TOUX: Traitement symptomatique des toux non productives.
DOULEUR: Petit effet additif à celui du paracétamol
DOULEUR SPASMODIQUE
DIARRHEE: Traitement symptomatique.
Effets secondaires:
BOUFFEE VASOMOTRICE (CERTAIN RARE) Secondaire à l'effet histaminolibérateur.
HYPERSUDATION (CERTAIN RARE) Lié à l'effet histaminolibérateur.
ASTHENIE (CERTAIN RARE)
HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)
HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
TACHYCARDIE (CERTAIN TRES RARE)
PALPITATION (CERTAIN TRES RARE)
ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE) De type variable : exanthème, urticaire.
URTICAIRE (CERTAIN RARE) Le plus souvent dû à l'effet histaminolibérateur, plus rarement par hypersensibilité.
PRURIT (CERTAIN RARE)
ERYTHRODERMIE (CERTAIN TRES RARE)
ERYTHEME POLYMORPHE (CERTAIN TRES RARE)
ERYTHEME PIGMENTE FIXE (CERTAIN TRES RARE)
DYSURIE (CERTAIN TRES RARE) Par augmentation du tonus du sphincter vésical.
RETENTION D'URINE (CERTAIN TRES RARE) Par augmentation du tonus du sphincter vésical.
POLLAKIURIE (CERTAIN TRES RARE)
ANOREXIE (CERTAIN RARE)
NAUSEE (CERTAIN RARE) Par stimulation de la trigger zone du centre du vomissement dans l'area postrema.
VOMISSEMENT (CERTAIN RARE) Par stimulation de la trigger zone du centre du vomissement dans l'area postrema.
CONSTIPATION (CERTAIN FREQUENT) Par diminution du péristaltisme intestinal.
SPASME DU SPHINCTER D'ODDI (CERTAIN TRES RARE) Avec hyperpression des tractus biliaire et pancréatique, il peut s'accompagner d'une élévation des LDH.
TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE) De mécanisme inconnu.
PANCREATITE AIGUE (A CONFIRMER )
SOMNOLENCE (CERTAIN RARE)
VERTIGE (CERTAIN RARE)
EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN TRES RARE)
EUPHORIE (CERTAIN RARE)
ANXIETE (CERTAIN TRES RARE)
CONFUSION MENTALE (CERTAIN TRES RARE)
MYOSIS (CERTAIN RARE)
MYOPIE (CERTAIN TRES RARE) Transitoire.
DEPRESSION RESPIRATOIRE (CERTAIN RARE) Par effet dépresseur sur les centres respiratoires du tronc cérébral. Elle n'entrainerait pas, aux doses analgésiques, de dépression respiratoire chez des sujets présentant une insuffisance respiratoire chronique obstructive (En revanche, aux doses "ludiques", cet effet est très présent...)
BRONCHOCONSTRICTION (CERTAIN TRES RARE) Secondaire à l'effet histaminolibérateur.
HYPOSECRETION BRONCHIQUE (CERTAIN RARE)
SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN RARE)
REACTION D'HYPERSENSIBILITE (CERTAIN TRES RARE) A type d'éruption cutanée.
FRACTURE (A CONFIRMER )
APNEE (A CONFIRMER )
HYPERCORTICISME (A CONFIRMER )
Pharmaco-Cinétique:
- 1 - DEMI VIE 3 heure(s)
- 2 - ELIMINATION voie rénale
- 3 - ELIMINATION voie fécale
Absorption: Bonne résorption après administration orale.
Pic plasmatique en 1h environ après prise orale.
Répartition: Diffusion vers le SNC.
Passe la barrière placentaire.
Rapport salive/plasma voisin de 3 à 4.
Demi-Vie: 3 heures.
Métabolisme: Hépatique. Il existe 3 voies métaboliques: glucuroconjugaison, 0-déméthylation en morphine, N-déméthylation en norcodéine...
Élimination: Rein:
Élimination rapide, 2/3 en 6 heures, complète en 24h avec 40% de codéine libre ou conjuguée, 5 à 10% de morphine libre ou conjuguée, 10 à 20% de norcodéine libre ou conjuguée.
80% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 60% sous forme de 6-glucuronocoide, 7% sous forme de morphine, 7% sous forme de norcodeine et 12% sous forme inchangée.
Fèces:
Traces.
Métabolisme de la codéine
La codéine est une prodrogue sans aucune activité analgésique. A peu près 10% de la dose de codéine absorbée est convertie dans l'organisme en morphine qui est un métabolite actif, par CYP2D6. La morphine est glucuronidatée en métabolites actifs et inactifs qui sont tous deux éliminés par les reins.
Le reste de la codéine est métabolisée par glucuronidation et CYP3AD4 en métabolites inactifs. C'est pourquoi CYP2D6 est indispensable à l'action analgésique de la codéine.
La plus grande partie des caucasiens convertissent rapidement la codéine en morphine via CYP2D6. Cependant, approximativement 7% à 10% des caucasiens possèdent un polymorphisme génétique responsable d'une perte d'activité de CYP2D6 et donc un métabolisme lent des substrats de CYP2D6 alors que 1 à 7 pour cent des caucasiens et plus de 25 pour cent des Éthiopiens ont une ou des duplications des gènes codants pour CYP2D6 et sont classés comme ayant un métabolisme ultra-rapide
Chez ces patients, la conversion de la codéine en morphine est réduite, comme son efficacité analgésique. L'administration de codéine à ces patients ne fournira pas le niveau attendu d'analgésie.
Les effets secondaires de la codéine sont également réduit lorsque l'activité intrinsèque du CYP2D6 est réduite. De même, les médicaments qui réduisent l'activité du CYP2D6 inhibent l'activité analgésique de la codeine.
En considérant que tous les inhibiteurs de CYP2D6 n'ont pas été étudiés en interaction avec la codéine, tous seraient susceptible d'interagir dans une certaine mesure.
Une grande partie de la dose de codéine absorbée est métabolisée par CYP3A4 et glucuronidation. Un patient
recevant de la codéine et un inhibiteur puissant du CYP3A4 pourrait s'attendre à métaboliser plus de codéine par l'intermédiaire du CYP2D6 et la voie de la glucuronidation. Ce processus pourrait entraîner une augmentation de la production
de métabolites actifs. Bien que les données soient limitées, les patients prenant un inhibiteur du CYP3A4 peuvent être plus sensibles à la toxicité à la codéine, en particulier si ils sont des métabolisateurs très rapide de la codéine en morphine.
Les voies métaboliques de la biotransformation de la codéine.
La conversion de la codéine en norcodéine par le CYP3A4 et en codéine-6-glucuronide par glucuronidation représente habituellement 80 pour cent de la clairance de la codéine, et la conversion de la codéine en morphine par le CYP2D6 ne représente que 10 pour cent de la clairance de la codéine (flèches bleues). La morphine est ensuite métabolisé en morphine-6-glucuronide et en morphine-3-glucuronide. La morphine et la morphine-6-glucuronide ont des activités opioïdes (flèches vertes). Les glucuronides sont éliminés par le rein et sont donc sensibles à l'accumulation dans les cas d'insuffisance rénale aiguë. Ici est présenté l'exemple d'un patient (flèches rouges) ayant un métabolisme ultra-rapide de CYP2D6 en plus d'une 'nhibition du CYP3A4 à la suite d'un traitement avec de la clarithromycine et du voriconazole, et une accumulation de glucuronide en raison d'une insuffisance rénale aiguë. Les flèches rouges avec des lignes pointillées indiquent un faible niveau de lconversion ou d'élimination des drogues, les flèches vertes en pointillés indiquent un faible niveau de pénétration du cerveau, et les flèches épaisses indiquent des niveaux élevés.
Conclusion
La codéine est inefficace à des doses habituelles pour 7 à 10 pour cent de la population caucasienne en raison de l'homozygotie pour des allèles non fonctionnelles de CYP2D6.2. D'autre part, parmi les personnes qui ont le métabolisme ultrarapide, la prise de codéine peut entraîner une augmentation de la production de morphine.
Mis à part laduplication génique des allèles codant pour CYP2D6 , une interaction médicament-médicament pourrait contribuer aux effets toxiques observés certains patients. En plus de l'O-déméthylation en morphine, la codéine est N-déméthylé en norcodéine par CYP3A4 et subit également glucuronidation. Les patient traités concomitamment avec un macrolide et un dérivé azole, deux inhibiteurs connus du CYP3A4 peuvent donc avoir une clairance de la codéine réduite, ce qui augmenterait le risque d'un surdosage d'opiacés en association avec la duplication du gène CYP2D6.
Les effets opioïdes de la codéine sont liés à des concentrations plasmatiques de morphine produite après la prise de codéine. Dans le cas d'un métabolisateur ultra rapide ayant CYP3A4 inhibé, les concentrations sanguines des métabolites de la morphine, la morphine-3-glucuronide, et la morphine-6-glucuronide sont considérablement élevée. Le montant total de la morphine et de ses métabolites chez un tel patient correspond à 75 pour cent du montant total de la codéine présente dans son corps, tandis que le montant habituel de la morphine qui est produite après l'administration de doses multiples de la codéine atteint rarement 10 pour cent du montant total de la codéine chez une personne ayant un metabolisme normal de CYP2D6.
Les risques potentiels de dépression du système nerveux central après l'administration de petites doses de codéine chez un patient présentant un phénotype CYP2D6 ultra-rapide démontre l'utilité de la détermination du génotype et du phénotype dans la compréhension des réactions indésirables graves.
|b]Sources[/b]
http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/27/2827
http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharm ... tique.html
http://www.hanstenandhorn.com/hh-article05-05.pdf
http://jpet.aspetjournals.org/content/2 ... 6.abstract
http://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=PA146123006
http://www.biam2.org/www/Sub3095.html
PS: Oui, je sais, ma mise en page est foireuse. Oui je sais, c'est pas vraiment adapté à l'usage que vous voulez faire de la codéine. Oui, je sais, c'est sans doute difficilement compréhensible pour qui n'a pas de base en pharmacologie. Mais je crois néanmoins que c'est interessant et qu'il faut bien commencer quelque part.
J'espère que ça vous aura quand même plu. Bisou à tous et à toutes.
Je profiterai sans doute de ce thread pour partager le reste de mon savoir sur les opiacés si ça vous botte et que j'en ai le droit (Par exemple, est-ce que je peux partager des méthodes pour réaliser l'extraction du Paracetamol? Parceque ça me semble indispensable en RdR, histoire d'éviter les intoxications aïgues au paracetamol... Edit: Mea culpa, j'avais pas vu que ça existait déja en section RdR...), le temps et l'envie.
Alors c'est parti, c'est sans doute bourré de jargon, n'hésitez pas à me poser des questions si vous ne comprenez pas certains termes.
=7Pharmacogénétique
Le métabolisme de la codéine
Sommaire
1) Généralités sur la Pharmacogénétique
2) Généralités sur la pharmacocinétique
Absorption
Diffusion
Métabolisme
Elimination
3) Généralités sur la codéine
4) Métabolisme de la codéine
5) Conclusion
6) Sources
Généralités sur la Pharmacogénétique
La pharmacogénétique est une branche de la pharmacologie qui étudie l’influence du génotype sur la variabilité de la réponse à un médicament. En effet, certains individus recevant une dose standard de médicament ne vont pas présenter la réponse attendue au traitement, mais soit une diminution d'efficacité du traitement, soit des effets indésirables ou nocifs.
Causes de variabilités:
Les variabilités entre les individus peuvent être dues à:
- Des états physiologiques particuliers
- Des co-morbidités
- Des facteurs environnementaux
- Des facteurs génétiques
Influence du génotype:
De nombreux polymorphismes génétiques peuvent affecter les gènes condant pour :
- Les transporteurs des médicaments
- Les enzymes métabolisant les médicaments
- Les enzymes ou récepteurs cibles des médicaments
Importance de la pharmacogénétique
Le but de la pharmacogénétique est de déterminer les profils génétiques des individus pour dépister ceux qui présentent un risque particulier de réponse inadéquate au traitement, à savoir d’inefficacité ou de toxicité vis-à-vis de certains médicaments. La pharmacogénétique permet d'individualiser la prescription de certains médicaments en pratique médicale courante afin d’optimiser les traitements, tant en termes d’efficacité que de sécurité d’emploi pour le patient.
Généralités en Pharmacocinétique:
On peut globalement distinguer 4 phases dans la pharmacocinétique d'un médicament:
1) son absorption
2) sa diffusion dans l'organisme
3) son métabolisme
4) son élimination de l'organisme
Absorption d'un médicament
Les différentes voies d'absorption:
voie orale ou per os
voie intra-veineuse* : sur une veine périphérique ou centrale
voie sub-linguale* : vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe et la veine cave supérieure
voie rectale : vers les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis en partie le tronc porte
voie sous-cutanée : généralement sur l'abdomen
voie cutanée ou trans-dermique*
voie intra-musculaire : quadrant supéro-externe du fessier ou deltoïde…
dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intra-thécale, intra-tumoral…
voie nasale* (sprays) ou oculaire (collyres)
voie inhalée*
*Voies d'administration permettant d'éviter l'effet de premier passage hépatique
Modalités d'absorption/Biodisponibilité:
Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale.
L'absorption est influencée par :
Les caractéristiques physico-chimiques du médicament, son pKa, son hydro/lipo solubilité, la taille et la morphologie de la molécule, la forme galénique (sirop, comprimé, gélule…).
Les caractéristiques liés à l'individu, son pH digestif, la vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale, son alimentation, la prise associée de médicament, son âge, et ses pathologies associées (digestives, cardiaques...)
La biodisponibilité se définit comme la fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint.
L'absorption digestive (la quantité de principe actif atteignant la circulation systémique) est difficile à mesurer puisque la circulation porte est d'accès peu aisé. L'approche de cette quantité se fait donc de manière indirecte à partir de la quantité de médicament dans le plasma prélevé au niveau périphérique, après le foie.
La quantité de médicament qui atteint la circulation générale est fonction de la quantité absorbée par l'épithélium digestif mais également, de processus d'élimination pré-systémique:
- dégradation dans la lumière intestinale
- métabolisme au niveau des entérocytes
- captage hépatique important au premier passage.
Si le médicament a une forte affinité pour l'hépatocyte et les enzymes hépatiques, une fraction de la dose absorbée est captée lors du premier passage avant d'atteindre la circulation systémique. La quantité de médicament retrouvée dans la circulation est alors diminuée. C'est l'effet de premier passage hépatique.
Distribution dans l'organisme
Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments vont se distribuer dans l'organisme. Des caractéristiques physico-chimiques du médicament dépend son affinité pour les différents tissus, cependant d'autres facteurs vont influencer la distribution.
Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques pour former des complexes. Il s'agit le plus souvent d'une liaison réversible et en équilibre selon la réaction suivante:
Médicament libre + Protéine libre ? Complexe médicament-protéine
Seul le médicament libre est actif!
Les différentes protéines plasmatiques et structures cellulaires impliquées dans le transport des médicments sont :
Albumine
Alpha1 glycoprotéine acide (AAG)
Lipoprotéines
Gammaglobulines
Cellules sanguines (érythrocytes, polynucléaires, lymphocytes, plaquettes)
La fixation aux protéines plasmatiques dépend beaucoup des caractéristiques acido-basiques du médicament.
Distribution dans l'organisme
Il existe un équilibre entre le plasma, les tissus et les voies d'élimination.
Lorsqu'un médicament fixé aux protéines plasmatiques est défixé, il est ensuite soit éliminé soit distribué vers les tissus. Si les voies de métabolisme sont efficaces, cette défixation n'aura le plus souvent aucune conséquence.
En pratique, la fixation protéique n'est à considérer que si elle est élevée (> 90 %) et si le médicament a une marge thérapeutique étroite (concentration toxique proche de concentration efficace).
Diffusion tissulaire:
Dans la plupart des cas, la distribution se fait dans l'espace extracellulaire, mais elle peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser, les médicaments doivent passer les membranes tissulaires. Dans certains tissus comme le foie, la paroi vasculaire est composée de capillaires discontinus ou fenestrés permettant une diffusion facile du médicament. En revanche, dans d'autres organes comme cerveau avec la barrière hémato-encéphalique, la paroi vasculaire est composée de capillaires continus difficilement franchissable.
Les mécanismes du passage trans-membranaire du médicament sont identiques à ceux de l'absorption digestive.
La diffusion tissulaire est donc dépendante de:
Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)
Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires
La fixation protéique (sanguine et tissulaire)
Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible pour l'os et la peau…)
Distribution dans l'organisme
Facteurs modifiant la distribution:
Volume liquidiens de l'organisme
Age (nourrisson…)
Déshydratation
Rapport masse maigre/tissu adipeux
Obésité
Age
Hémodynamique
Etat de choc
Insuffisance cardiaque chronique
Modifications des protéines plamatiques
Diminution de la concentration d'albumine
Grossesse
Syndrome néphrotique
Dénutrition
Grands brûlés
Cirrhose
Diminution AAG
Grossesse
Contraceptifs oraux
Age : nouveau-né
Cirrhose
Augmentation de la concentration AAG
Etats inflammatoires
Affections rhumatologiques
Etats infectieux sévères
Métabolisme des médicaments
Le métabolisme est la transformation, par une réaction enzymatique, d'une substance en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs sur le plan biologique. De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (peau, poumon, rein, intestin...), cependant le principal site de biotransformation est situé au niveau hépatique, dans les enzymes des microsomes. Ceci est en relation avec le flux sanguin très important du foie par rapport aux autres organes. Les hépatocytes contiennent un grand nombre d'enzymes impliquées dans la transformation des médicaments, en particulier les réactions d'oxydoréduction, les hydroxylations ou les ruptures oxydatives des liaisons N-C et O-C. L'élément fondamental de ce système enzymatique est le cytochrome P450 comprenant de nombreuses isoenzymes.
On peut distinguer 2 phases de métabolisme selon les processus de transformation induits par ces enzymes : les réactions de phase I et celles de phase II.
Métabolisme des médicaments
Réactions de phase I:
Les réactions d'oxydation sont en grande partie localisées dans les microsomes hépatiques. Elles consomment du NADPH, de l'oxygène et passent par les cytochromes P450.
Les réactions de réduction sont beaucoup moins fréquentes. La réduction n'intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais aussi dans l'intestin via la flore bactérienne.
L'hydrolyse est une voie métabolique banale, qui intervient dans différents tissus et même dans le plasma. Les enzymes du type des estérases sont le plus souvent non spécifiques. La réaction d'hydrolyse par clivage d'un ester ou d'un amide est très rapide chez l'homme,.
L'oxydation, la réduction et l'hydrolyse sont les biotransformations regroupées sous le terme de « métabolisme de phase I » et conduisent à des dérivés dont les groupements fonctionnels sont souvent des hydroxyles (-OH), des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH).
Réactions de phase II:
Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués. C'est la réaction de phase II.
Les mécanismes de conjugaison chez l'homme font généralement appel à l'acide glucuronique, à la glycine, au sulfate ou à l'acétyl.
Glucuroconjugaison. La conjugaison avec l'acide glucuronique est la conjugaison la plus fréquente. Elle est catalysée par la glucuronyltransférase et concerne les molécules possédant un groupement hydroxylé, carboxylé ou aminé. Les glucuronides sont très hydrosolubles ce qui explique leur bonne élimination dans l'urine et la bile. Dans certains cas, les esters sont instables et après hydrolyse dans l'urine ou le plasma redonnent la molécule mère.
Métabolisme des médicaments
POINTS IMPORTANTS CONCERNANT LE METABOLISME DES MEDICAMENTS
Lorsqu'un médicament est métabolisé, il l'est rarement de façon unique et plusieurs voies métaboliques sont possibles. Tous les métabolites ne sont d'ailleurs pas toujours identifiés
Il existe une spécificité pour les substrats : les différents cytochromes ont en fonction de leur structure protéique une affinité différente pour les divers substrats
Certains substrats modifient l'activité des enzymes responsables des biotransformations (inducteur ou inhibiteur)
Certaines enzymes des voies de métabolisme médicamenteux sont soumises à des polymorphismes génétiques qui peuvent modifier leur activité métabolique. On distingue alors des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et même ultra-rapides.
Les médicaments qui ont une forte affinité pour les enzymes hépatiques ont, après administration orale, une faible biodisponibilité due à l'effet de premier passage hépatique.
Elimination
Elimination hépatique:
Le foie participe à l'excrétion des médicaments hors de l'organisme par le biais du système biliaire.
Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé : c'est le cycle entéro-hépatique.
Elimination rénale:
La plupart des molécules sont éliminées dans les urines, soit inchangées, soit sous forme de produits de dégradation. Le plus souvent les médicaments ou leurs métabolites ont une masse moléculaire inférieure à 5kDa et sont donc filtrés par le glomérule. Seule la fraction non fixée est filtrée.
La réabsorption tubulaire intervient tout au long du néphron. Il s'agit souvent d'un processus passif qui est influencé par le degré d'ionisation du médicament : seule la fraction non ionisée au Ph urinaire est réabsorbée. On peut utiliser cette propriété dans certains surdosages pour accélérer l'élimination du médicament en alcalinisant les urines pour bloquer la réabsorption.
Certaines molécules subissent aussi une secretion active, entre autres les cations ou anions qui sont sécrétés dans la lumière du tubule par des systèmes de transport spécifiques consommant de l'énergie et à capacité saturable. On peut donc observer des phénomènes de compétition.
Autres voies d'excrétion:
Les autres voies (salivaires, pulmonaire…) sont habituellement négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique.
On soulignera l'importance de la voie lactée, qui peut donner des risques d'intoxications du nourrisson lors de l'allaitement.
Codéine - Généralités
Propriétés Pharmacologiques:
MORPHINIQUE
ANTITUSSIF
ANALGESIQUE
SEDATIF
HISTAMINOLIBERATEUR
Mécanismes d'action:
Antitussif par inhibition du passage du stimulus tussigène au niveau des neurones de la medulla oblongata (centre de la toux), dans la partie dorsolatérale du bulbe.
Diminue les sécrétions trachéobronchiques.
Possède par ailleurs à dose élevée certaines autres propriétés de la morphine:
action analgésique, dépression du centre respiratoire, action spasmogène au niveau du tube digestif et des voies biliaires, augmentation du tonus des fibres musculaires lisses, action émétisante.
Effets Recherchés: (Par ls médecins petits galopiots, pas par nous autres junkies!
)ANTITUSSIF
ANALGESIQUE
ANTIDIARRHEIQUE
Indications Thérapeutiques:
TOUX: Traitement symptomatique des toux non productives.
DOULEUR: Petit effet additif à celui du paracétamol
DOULEUR SPASMODIQUE
DIARRHEE: Traitement symptomatique.
Effets secondaires:
BOUFFEE VASOMOTRICE (CERTAIN RARE) Secondaire à l'effet histaminolibérateur.
HYPERSUDATION (CERTAIN RARE) Lié à l'effet histaminolibérateur.
ASTHENIE (CERTAIN RARE)
HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)
HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
TACHYCARDIE (CERTAIN TRES RARE)
PALPITATION (CERTAIN TRES RARE)
ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE) De type variable : exanthème, urticaire.
URTICAIRE (CERTAIN RARE) Le plus souvent dû à l'effet histaminolibérateur, plus rarement par hypersensibilité.
PRURIT (CERTAIN RARE)
ERYTHRODERMIE (CERTAIN TRES RARE)
ERYTHEME POLYMORPHE (CERTAIN TRES RARE)
ERYTHEME PIGMENTE FIXE (CERTAIN TRES RARE)
DYSURIE (CERTAIN TRES RARE) Par augmentation du tonus du sphincter vésical.
RETENTION D'URINE (CERTAIN TRES RARE) Par augmentation du tonus du sphincter vésical.
POLLAKIURIE (CERTAIN TRES RARE)
ANOREXIE (CERTAIN RARE)
NAUSEE (CERTAIN RARE) Par stimulation de la trigger zone du centre du vomissement dans l'area postrema.
VOMISSEMENT (CERTAIN RARE) Par stimulation de la trigger zone du centre du vomissement dans l'area postrema.
CONSTIPATION (CERTAIN FREQUENT) Par diminution du péristaltisme intestinal.
SPASME DU SPHINCTER D'ODDI (CERTAIN TRES RARE) Avec hyperpression des tractus biliaire et pancréatique, il peut s'accompagner d'une élévation des LDH.
TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE) De mécanisme inconnu.
PANCREATITE AIGUE (A CONFIRMER )
SOMNOLENCE (CERTAIN RARE)
VERTIGE (CERTAIN RARE)
EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN TRES RARE)
EUPHORIE (CERTAIN RARE)
ANXIETE (CERTAIN TRES RARE)
CONFUSION MENTALE (CERTAIN TRES RARE)
MYOSIS (CERTAIN RARE)
MYOPIE (CERTAIN TRES RARE) Transitoire.
DEPRESSION RESPIRATOIRE (CERTAIN RARE) Par effet dépresseur sur les centres respiratoires du tronc cérébral. Elle n'entrainerait pas, aux doses analgésiques, de dépression respiratoire chez des sujets présentant une insuffisance respiratoire chronique obstructive (En revanche, aux doses "ludiques", cet effet est très présent...)
BRONCHOCONSTRICTION (CERTAIN TRES RARE) Secondaire à l'effet histaminolibérateur.
HYPOSECRETION BRONCHIQUE (CERTAIN RARE)
SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN RARE)
REACTION D'HYPERSENSIBILITE (CERTAIN TRES RARE) A type d'éruption cutanée.
FRACTURE (A CONFIRMER )
APNEE (A CONFIRMER )
HYPERCORTICISME (A CONFIRMER )
Pharmaco-Cinétique:
- 1 - DEMI VIE 3 heure(s)
- 2 - ELIMINATION voie rénale
- 3 - ELIMINATION voie fécale
Absorption: Bonne résorption après administration orale.
Pic plasmatique en 1h environ après prise orale.
Répartition: Diffusion vers le SNC.
Passe la barrière placentaire.
Rapport salive/plasma voisin de 3 à 4.
Demi-Vie: 3 heures.
Métabolisme: Hépatique. Il existe 3 voies métaboliques: glucuroconjugaison, 0-déméthylation en morphine, N-déméthylation en norcodéine...
Élimination: Rein:
Élimination rapide, 2/3 en 6 heures, complète en 24h avec 40% de codéine libre ou conjuguée, 5 à 10% de morphine libre ou conjuguée, 10 à 20% de norcodéine libre ou conjuguée.
80% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 60% sous forme de 6-glucuronocoide, 7% sous forme de morphine, 7% sous forme de norcodeine et 12% sous forme inchangée.
Fèces:
Traces.
Métabolisme de la codéine
La codéine est une prodrogue sans aucune activité analgésique. A peu près 10% de la dose de codéine absorbée est convertie dans l'organisme en morphine qui est un métabolite actif, par CYP2D6. La morphine est glucuronidatée en métabolites actifs et inactifs qui sont tous deux éliminés par les reins.
Le reste de la codéine est métabolisée par glucuronidation et CYP3AD4 en métabolites inactifs. C'est pourquoi CYP2D6 est indispensable à l'action analgésique de la codéine.
La plus grande partie des caucasiens convertissent rapidement la codéine en morphine via CYP2D6. Cependant, approximativement 7% à 10% des caucasiens possèdent un polymorphisme génétique responsable d'une perte d'activité de CYP2D6 et donc un métabolisme lent des substrats de CYP2D6 alors que 1 à 7 pour cent des caucasiens et plus de 25 pour cent des Éthiopiens ont une ou des duplications des gènes codants pour CYP2D6 et sont classés comme ayant un métabolisme ultra-rapide
Chez ces patients, la conversion de la codéine en morphine est réduite, comme son efficacité analgésique. L'administration de codéine à ces patients ne fournira pas le niveau attendu d'analgésie.
Les effets secondaires de la codéine sont également réduit lorsque l'activité intrinsèque du CYP2D6 est réduite. De même, les médicaments qui réduisent l'activité du CYP2D6 inhibent l'activité analgésique de la codeine.
En considérant que tous les inhibiteurs de CYP2D6 n'ont pas été étudiés en interaction avec la codéine, tous seraient susceptible d'interagir dans une certaine mesure.
Une grande partie de la dose de codéine absorbée est métabolisée par CYP3A4 et glucuronidation. Un patient
recevant de la codéine et un inhibiteur puissant du CYP3A4 pourrait s'attendre à métaboliser plus de codéine par l'intermédiaire du CYP2D6 et la voie de la glucuronidation. Ce processus pourrait entraîner une augmentation de la production
de métabolites actifs. Bien que les données soient limitées, les patients prenant un inhibiteur du CYP3A4 peuvent être plus sensibles à la toxicité à la codéine, en particulier si ils sont des métabolisateurs très rapide de la codéine en morphine.
Les voies métaboliques de la biotransformation de la codéine.
La conversion de la codéine en norcodéine par le CYP3A4 et en codéine-6-glucuronide par glucuronidation représente habituellement 80 pour cent de la clairance de la codéine, et la conversion de la codéine en morphine par le CYP2D6 ne représente que 10 pour cent de la clairance de la codéine (flèches bleues). La morphine est ensuite métabolisé en morphine-6-glucuronide et en morphine-3-glucuronide. La morphine et la morphine-6-glucuronide ont des activités opioïdes (flèches vertes). Les glucuronides sont éliminés par le rein et sont donc sensibles à l'accumulation dans les cas d'insuffisance rénale aiguë. Ici est présenté l'exemple d'un patient (flèches rouges) ayant un métabolisme ultra-rapide de CYP2D6 en plus d'une 'nhibition du CYP3A4 à la suite d'un traitement avec de la clarithromycine et du voriconazole, et une accumulation de glucuronide en raison d'une insuffisance rénale aiguë. Les flèches rouges avec des lignes pointillées indiquent un faible niveau de lconversion ou d'élimination des drogues, les flèches vertes en pointillés indiquent un faible niveau de pénétration du cerveau, et les flèches épaisses indiquent des niveaux élevés.
Conclusion
La codéine est inefficace à des doses habituelles pour 7 à 10 pour cent de la population caucasienne en raison de l'homozygotie pour des allèles non fonctionnelles de CYP2D6.2. D'autre part, parmi les personnes qui ont le métabolisme ultrarapide, la prise de codéine peut entraîner une augmentation de la production de morphine.
Mis à part laduplication génique des allèles codant pour CYP2D6 , une interaction médicament-médicament pourrait contribuer aux effets toxiques observés certains patients. En plus de l'O-déméthylation en morphine, la codéine est N-déméthylé en norcodéine par CYP3A4 et subit également glucuronidation. Les patient traités concomitamment avec un macrolide et un dérivé azole, deux inhibiteurs connus du CYP3A4 peuvent donc avoir une clairance de la codéine réduite, ce qui augmenterait le risque d'un surdosage d'opiacés en association avec la duplication du gène CYP2D6.
Les effets opioïdes de la codéine sont liés à des concentrations plasmatiques de morphine produite après la prise de codéine. Dans le cas d'un métabolisateur ultra rapide ayant CYP3A4 inhibé, les concentrations sanguines des métabolites de la morphine, la morphine-3-glucuronide, et la morphine-6-glucuronide sont considérablement élevée. Le montant total de la morphine et de ses métabolites chez un tel patient correspond à 75 pour cent du montant total de la codéine présente dans son corps, tandis que le montant habituel de la morphine qui est produite après l'administration de doses multiples de la codéine atteint rarement 10 pour cent du montant total de la codéine chez une personne ayant un metabolisme normal de CYP2D6.
Les risques potentiels de dépression du système nerveux central après l'administration de petites doses de codéine chez un patient présentant un phénotype CYP2D6 ultra-rapide démontre l'utilité de la détermination du génotype et du phénotype dans la compréhension des réactions indésirables graves.
|b]Sources[/b]
http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/27/2827
http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharm ... tique.html
http://www.hanstenandhorn.com/hh-article05-05.pdf
http://jpet.aspetjournals.org/content/2 ... 6.abstract
http://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=PA146123006
http://www.biam2.org/www/Sub3095.html
PS: Oui, je sais, ma mise en page est foireuse. Oui je sais, c'est pas vraiment adapté à l'usage que vous voulez faire de la codéine. Oui, je sais, c'est sans doute difficilement compréhensible pour qui n'a pas de base en pharmacologie. Mais je crois néanmoins que c'est interessant et qu'il faut bien commencer quelque part.
J'espère que ça vous aura quand même plu. Bisou à tous et à toutes.
