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Métabolisation de l'alcool, interactions et toxicité.

#1
Objets de ce topic :
1) la métabolisation de l’alcool
2) son rôle dans la toxicité de l’alcool
3) son rôle dans les interactions de l’alcool
4) exemples d'interactions métaboliques.

J’ai principalement construit à ce topic partir de cette revue narrative :
Weathermon R, Crabb DW. Alcohol and medication interactions. Alcohol Res Health. 1999;23(1):40-54. PMID : 10890797; PMCID : PMC6761694.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6761694/

Je l’ai complété par d’autres sources que j’indiquerai entre crochets renvoyant à une bibliographie à la fin du topic.

Définitions et rappels



Le métabolisme c’est l’ensemble des réactions chimiques qui se déroulent à l’intérieur d’un être vivant.
La métabolisation c’est ce qui arrive à une substance subissant ces réactions chimiques.
Lorsqu’une substance exogène (on dit un « xénobiotique »), telle que l’alcool, s’introduit dans notre corps, elle subit l’action de notre métabolisme, et passe par des réactions chimiques qui la transforment. Les produits de cette transformation sont les métabolites.
La métabolisation d’un produit vise à l’élimination de la molécule initiale puis de ses métabolites.

Les réactions chimiques de la métabolisation sont catalysées (accélérées) par la rencontre entre la substance exogène et des molécules spécialisées présentes dans les cellules, les enzymes.
Les enzymes se trouvent principlement dans le foie et l’appareil digestif, mais on peut en trouver en d’autres endroits du corps, tels que le cœur ou le cerveau.
Certaines enzymes métabolisent certaines substances, et pas d’autres. Les substances qu’une enzyme peut métaboliser sont ses substrats. Par exemple, l’alcool (ethanol) est un substrat de l’enzyme ADH.

Chaque substance va donc être éliminée d’une façon différente, selon un cheminement qui dépend à la fois de sa distribution dans le corps et de ses rencontres avec les enzymes dont elle est le substrat.
Ce cheminement varie d’un individu à l’autre en fonction de son métabolisme propre : nous avons tous une quantité différente de chaque enzyme, déterminée par notre patrimoine génétique mais aussi notre mode de vie. En effet, l’activité des enzymes peut être induite ou inhibé par nos consommations : ce qu’on met dans notre corps modifie notre corps.
Quand une enzyme est inhibée, elle métabolise moins bien et on met plus de temps à éliminer ses substrats (si c’est une drogue, on est défoncé plus longtemps). À l’inverse, quand une enzyme est induite, elle métabolise mieux et on élimine plus vite ses substrats.

Il y a un groupe d’enzyme qu’on retrouve dans la métabolisation de plein de drogues : on l’appelle « cytochrome P450 », et les enzymes de ce groupe ont des noms tels que CYP3A4 ou CYP2D6. Le fait que beaucoup de drogues en soient des substrats est important pour les interactions parce que ça donne rapidement des « embouteillages » de métabolisation, avec telle drogue ralentissant ou accélérant l’élimination de telle autre.

Une dernière subtilité. Les métabolites d’une substance, donc les produits de sa métabolisation, peuvent avoir eux-mêmes un effet sur le corps : on les appelle métabolites actifs. Par exemple, le principale métabolite de la codéine est… la morphine. Donc, l’induction ou l’inhibition enzymatique peut avoir des effets en chaîne qui vont à l’inverse de ce qu’on pourrait croire au premier abord : ainsi, les personnes métabolisant rapidement la codéine vont certes l’éliminer rapidement, mais vont également se trouver avec beaucoup plus de morphine dans le sang que les personnes qui l’éliminent lentement.

Métabolisme de l’alcool



Une partie de l'alcool (ethanol) ingéré est directement détruite dans le tube digestif et pendant le premier passage hépatique (= dans le foie), d'abord par l'enzyme ADH puis, dans une moindre mesure, par l’enzyme CYP2E1. Le fait de manger pendant qu'on boit retient l'alcool dans l'estomac, et augmente la quantité éliminée. Mais plus on boit, plus la proportion éliminée lors de ce premier passage décroît.
Ce qui reste après ce premier passage va dans l'eau du corps (sang et cellules). L'ethanol n'étant pas soluble dans la graisse, à poids égal, plus une personne a proportionnellement de graisse par rapport à l'eau, plus elle ressent les effets de l'alcool (c’est pour ça que les femmes et les personnes âgées tendent à moins bien tenir l’alcool).

À partir de là, l’ethanol voyage dans tout le système sanguin. Il est progressivement dégradé en acétaldéhyde, son principal métabolite actif. Ces réactions ont lieu surtout dans le foie mais pas seulement.
Encore une fois c’est principalement l’ADH qui s’occupe de la dégradation de l’alcool. Le CYP2E1 dégrade le reste, ainsi que, de façon anecdotique, les enzymes CYP3A4 et CYP1A2.
Ces trois enzymes appartiennent au cytochrome P450 (voir plus haut). Leur activité est induite par la consommation chronique d’alcool. Les buveurs réguliers voient donc une plus grande proportion de leur consommation dégradée par les enzymes CYP2E1, CYP3A4 et CYP1A2 (jusqu’à dix fois plus).
Si vous avez lu les définitions et rappels, vous devinez que ça les rend plus sensibles aux interactions, mais on verra ça plus tard.

Revenons à l'acétaldéhyde, c’est-à-dire le principal métabolite actif de l'ethanol.
L'acétaldéhyde est psychoactif : il participerait ainsi aux effets d’euphorie, de perte de mémoire et d’agressivité.
Seulement, ce produit ne passe pas la « barrière hémato-encéphalique », c’est-à-dire qu’il n’est pas censé pouvoir passer du sang dans le système nerveux (contrairement à l’ethanol lui-même). Si on retrouve effectivement de l’acéthyldéhyde dans le système nerveux, condition pour qu’il soit psychoactif, ça signifie qu’il y est produit directement sur place [Heit, 2013].
En effet, on a trouvé que les enzymes responsables de la métabolisation de l’ethanol en acétaldéhyde se trouvent également dans les cellules du cerveau (et d’autres organes comme le cœur). Retenez ça, c’est important pour la partie sur la toxicité.

L’acétaldéhyde est également responsable de pas mal d’effets négatifs de l'alcool, donc c'est important de l'éliminer rapidement à son tour. C'est surtout l'enzyme ALDH2 qui s'en occupe.

Toxicité



L’alcool peut être toxique de plein de façons ; dans ce topic on ne verra que les aspects directement liés à sa métabolisation.

D’abord, l'alcool modifie l'équilibre sur lequel repose le fonctionnement du foie, le poussant par exemple produire plus de graisse. D’où le fameux « ventre à bière » et les maladies du foie.

Plus grave, la métabolisation de l'ethanol en acétaldéhyde par le CYP2E1 libère dans les cellules des éléments chimiques appelés « radicaux libres ». Ces éléments sont très agressifs envers leurs environnement et tendent notamment à infliger des lésions à l’ADN. Ces lésions participent à la mort cellulaire et au risque de cancer.
Ça concerne tous les organes où se produit cette métabolisation, donc bien sûr les cellules du foie, mais aussi, comme on a vu plus haut, celles du cerveau [Heit, 2013], c’est-à-dire les neurones (aïe). Pour le dire simplement, boire de l’alcool accélère le vieillissement.
Comme on l’a vu aussi, l’activité du CYP2E1 augmente avec la consommation chronique d’alcool, donc les buveurs réguliers voient la toxicité de l’alcool multipliée et pas seulement additionnée.

Dans le même temps, en grande quantité, l’alcool réduit la quantité de glutathione (un anti-oxydant) dans les cellules du foie. C'est-à-dire qu'à la fois l’alcool empoisonne et réduit la portée du remède, c’est très efficace quoi.

Enfin, les personnes ayant un déficit en ALDH2 (ça concerne beaucoup d'asiatiques) dégradent mal l’acétaldéhyde et ont des effets désagréables de rougissement et de nausées quand elles boivent de l'alcool (« flushing »). On a même un médicament conçu pour inhiber cette enzyme en vue de rendre la consommation d'alcool désagréable et ainsi traiter l'alcoolisme (ça ressemble pas mal à de la torture mais pourquoi pas).

Interactions : mécanismes



Dans ce passage on va survoler les interactions possibles non seulement en fonction de la métabolisation mais aussi des autres aspects de l’alcool, dans le but de ne pas laisser de côté des informations importantes pour la RDR.

Les interactions dynamiques relèvent de l’addition des effets de l’alcool à ceux d’autres produits, principalement dans le systène nerveux central. Les effets sont donc modifiés sans que la quantité de substance dans le sang ne change.
Cela peut être parce que l’alcool agit sur les mêmes récepteurs que le produit (par ex avec les benzos ou les barbituriques). Ça peut aussi être parce que l’alcool a des effets similaires sans agir sur les mêmes récepteurs (par ex, augmentation de la sédation avec les anti-histaminiques et les opiacés).

Les interactions cinétiques ont lieu quand la métabolisation d’une drogue interfère avec celle de l’autre et change sa concentration sanguine. Ça peut prendre deux formes :
  • L’élimination d’une des deux drogues est ralentie. Ça peut être parce que l’une inhibe l’enzyme responsable de la métabolisation de l’autre.
    Ça peut aussi être parce qu’elles sont le substrat d’une même enzyme et entrent alors en compétition pour leur élimination : on appelle ça l’inhibition compétitive. Parfois, il semblerait que cette inhibition compétitive puisse avoir lieu entre deux enzymes proches, par exemple appartenant toutes deux au cytochrome P450, mais ça reste assez flou.
    En conséquence, on a des niveaux plus élevés de l’une ou l’autre des drogues, ou des deux, dans le sang.
  • L’élimination de la deuxième drogue est augmentée, parce que la consommation chronique d’ethanol induit l’activité de certaines enzymes (en particulier celles du cytochrome P450). En conséquence, on a des niveaux moins élevés de la drogue dans le sang. Cette interaction survient quand on prend la drogue seule (sans alcool pour faire compétition) : c’est donc une interaction indirecte, plutôt liée à un mode de vie.
Ainsi, les médicaments réduisant l'activité de l'ADH (aspirine, antagonistes H2) entraînent une élimination moindre de l'ethanol et des niveaux plus élevés dans le sang. Il en est de même des médicaments accélérant le transit, car l’alcool passe alors moins de temps dans le tube digestif et se retrouve moins dégradé lors de son premier passage.

Du fait que l’enzyme CYP2E1 s’occupe de dégrader d'autres molécules (telles que le paracétamol et le phénobarbital), elle joue un rôle important dans les interactions. Quand les buveurs chroniques sont sobres, ils métabolisent plus rapidement les médicaments concernés par le CYP2E1. Par contre, quand ils boivent, il se produit une inhibition compétitive entre l’ethanol et ces produits : ceux-ci sont éliminés plus lentement et on les trouve en quantités plus importantes dans le sang.
Ce mécanisme concerne aussi les enzymes CYP3A4 et CYP1A2.

Enfin, quelques médicaments réduisent l'activité de l'ALDH2 et sont donc à éviter quand on boit de l'alcool (certains AINS, antibiotiques, trucs pour le diabète).

Facteur supplémentaire et qui rend l’ensemble vachement chaotique à prévoir, c’est que ces interactions dépendent (en plus du patrimoine génétique de chaque individu et de son mode de vie) de l’ordre dans lequel on consomme chacune des substances, de l’intervalle de temps entre chaque, de leur quantité, et de la rapidité de la consommation (cul sec VS siroter). Je ne peux pas aller dans ce niveau de détail, donc gardez simplement en tête de différer au maximum les prises et de réduire au maximum les quantités. En plus, une interaction peut avoir lieu alors que le premier produit a cessé d’avoir des effets perceptibles.

Interactions : détail



Ce sont des informations que j’ai trouvé au fil de mes lectures de la littérature médicale produite à propos de la métabolisation de l’alcool : elles concernent donc principalement des médicaments, et ce n’est pas parce qu’une drogue n’est pas dans la liste qu’elle n’a pas d’interaction avec l’alcool. Faites vos propres recherches et croisez toujours vos sources.

Les anti-biotiques : certains d’entre eux (metronidazole, isoniazid, trimethoprim et sulfamethoxazole) provoquent un « flushing » en réduisant l’activité de l’ALDH2. On ne connaît pas d’autre interaction.

Anti-dépresseurs : chaque classe d’AD a des mécanismes d’action différents, ainsi qu’une certaine balance sédation-stimulation.
  • Les trycicliques les plus sédatifs (amitryptiline, doxepin…) voient cet effet augmenté par une interaction dynamique avec l’alcool. Certains d’entre eux pourraient également présenter une interaction cinétique : par exemple, il semblerait que l’alcool augmente les quantités d’amitryptiline dans le sang (ce qui peut être dangereux) [Dorian, 1983].
  • Les ISRS (paroxétine, citalopram...) ne sont pas très sédatifs, et auraient le meilleur profil de sécurité avec l’alcool. Cette affirmation est remise en cause par [Menckes 2014], qui compile des rapports de cas de réactions négatives à ce mélange. Le fait que la plupart des ISRS soient métabolisés par des enzymes du cytochrome P450 laisse ouverte la possibilité qu’il y ait une interaction cinétique qu’on ne connaisse pas encore.
  • Les IMAO seraient dangereux à consommer avec du vin rouge, car celui-ci contient de la tyramine, ce qui interfère avec les IMAOs en causant une brutale élévation de la pression sanguine.
Les anti-histaminiques sont généralement sédatifs, donc il y a une interaction dynamique avec l’alcool (augmentation de la sédation).

Les anti-histaminines H2, souvent utilisés pour traiter les troubles gastriques, réduisent l’activité de l’ADH dans l’estomac et donc le premier passage de la métabolisation, ce qui entraîne des quantités plus grandes d’ethanol dans le sang [Lieber, 1997].

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) : l’alcool pourrait exacerber leur risque de causer des ulcères gastriques.

L’aspirine réduit probablement la métabolisation de premier passage de l’alcool (ce qui entraîne des quantités plus grandes dans le sang).

Les barbituriques présentent une interaction dynamique de type synergique (augmentation de la sédation) car ces produits agissent sur les même récepteurs (GABA). Il y a aussi une interaction cinétique avec le phénobarbital, dont l’élimination est ralentie.

Plus courants, les benzodiazépines présentent de la même manière une interaction dynamique (augmentation de la sédation par action sur les récepteurs GABA). De plus, certaines benzodiazépines (triazolam, diazépam, midazolam, alprazolam, clonazepam…) sont substrats de l’enzyme CYP3A4, ce qui ralentirait leur élimination dès la première dose d’alcool, et en particulier chez les buveurs chroniques [Tanaka, 2002].

Les opiacés présentent tout d’abord une interaction dynamique avec l’alcool, avec une addition des effets sédatifs.
Mais du fait que la plupart soient substrats de cytochromes du P450, ils sont aussi probablement sensibles à l’induction de leur métabolisation par la consommation chronique d’alcool. Cela a surtout été observé pour la méthadone : inhibition compétitive si usage simultané, accélération de l’élimination si usage de méthadone seule [Kreek, 1984]. Mais on peut soupçonner que cela concerne d’autres opiacés.

Le paracétamol est, à dose thérapeutique, principalement métabolisé en substances bénignes, qui sont ensuite facilement éliminées. Mais une petite partie est métabolisée par des cytrochromes du P450 (CYP2E1 et CYP2D6) en NAPQI, qui cause de gros dommages au foie [Mazaleuskaya, 2015]. La proportion de NAPQI augmente avec le dosage de paracétamol, raison pour laquelle il ne faut pas dépasser les doses journalières recommandées.
La consommation chronique d’alcool augmentant l’activité du CYP2E1, les buveurs réguliers sont particlièrement exposées à la métabolisation du paracétamol en NAPQI et donc à une toxicité accrue pour le foie.

Petite conclusion personnelle



J’ai donné là beaucoup de généralités, mais gardez en tête que ce topic est par nature incomplet. D’abord parce que je n’ai pas lu toutes les études sur le sujet (il faudrait que j’y consacre trois ans de ma vie). Ensuite parce que la recherche elle-même ignore encore plein de trucs. L’alcool est pourtant la substance psychoactive la plus étudiée, ce qui laisse rêveur sur nos connaissances à propos de drogues moins connues. Néanmoins j’ai appris plein de choses à l’occasion de cette recherche. En particulier en ce qui concerne les aspects toxiques de l’alcool : oui, je savais que l’alcool est carcinogène (augmente le risque de cancers) et abîme les organes. Mais savoir et comprendre le mécanisme derrière, c’est différent. Maintenant, j’ai conscience que cet innocent verre de vin quotidien multiplie la destruction de l’ADN de mes précieux neurones, et ça me motive bien plus à renoncer à cette habitude que de vagues menaces en forme de lieux communs. Et puis au-delà de la RDR, c’est agréable de comprendre les choses, quitte à se heurter à la frustration inhérente à l’érudition, quand on prend conscience d’une ignorance pour l’instant indépassable.
J’espère que cette lecture vous aura été instructive aussi. À la prochaine !

Bibliographie



Dorian P, Sellers EM, Reed KL, Warsh JJ, Hamilton C, Kaplan HL, Fan T. 1983. Amitriptyline and ethanol: pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. Eur J Clin Pharmacol. 1983;25(3):325-31. doi: 10.1007/BF01037943. PMID : 6628520.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6628520/

Heit C, Dong H, Chen Y, Thompson DC, Deitrich RA, Vasiliou VK. 2013. The role of CYP2E1 in alcohol metabolism and sensitivity in the central nervous system. Subcell Biochem. 2013;67:235-47. doi: 10.1007/978-94-007-5881-0_8. PMID : 23400924; PMCID : PMC4314297.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4314297/

Kreek Mary Jeanne MD (1984) Opioid Interactions with Alcohol, Advances in Alcohol & Substance Abuse, 3:4, 35-46, DOI: 10.1300/J251v03n04_04
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1...1v03n04_04

Lieber CS. 1997. Gastric ethanol metabolism and gastritis: interactions with other drugs, Helicobacter pylori, and antibiotic therapy (1957-1997)--a review. Alcohol Clin Exp Res. 1997 Nov;21(8):1360-6. doi: 10.1111/j.1530-0277.1997.tb04463.x. PMID : 9394105.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9394105/

Mazaleuskaya LL, Sangkuhl K, Thorn CF, FitzGerald GA, Altman RB, Klein TE. 2015. PharmGKB summary: pathways of acetaminophen metabolism at the therapeutic versus toxic doses. Pharmacogenet Genomics. 2015 Aug;25(8):416-26. doi: 10.1097/FPC.0000000000000150. PMID : 26049587; PMCID : PMC4498995.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4498995/

Menkes DB, Herxheimer A. 2014. Interaction between antidepressants and alcohol: signal amplification by multiple case reports. Int J Risk Saf Med. 2014;26(3):163-70. doi: 10.3233/JRS-140632. PMID : 25214162.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25214162/

Tanaka Einoske (2002) Toxicological Interactions Between Alcohol and Benzodiazepines, Journal of Toxicology: Clinical Toxicology, 40:1, 69-75, DOI: 10.1081/CLT-120002887
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1...-120002887

Weathermon R, Crabb DW. 1999. Alcohol and medication interactions. Alcohol Res Health. 1999;23(1):40-54. PMID : 10890797; PMCID : PMC6761694.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6761694/
« Même s'il est possible que nous soyons, en dernière analyse, tous liés les uns aux autres, la spécificité et la proximité des connexions comptent (avec qui nous sommes liés, et dans quelle mesure). C'est au sein même de ces relations qu'adviennent la vie et la mort. »

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#2
Très sympa comme review, merci beaucoup pour tout ce précieux taf ! En plus je trouve ça globalement bien vulgarisé ^^

Citation :L'ethanol n'étant pas soluble dans la graisse, à poids égal, plus une personne a proportionnellement de graisse par rapport à l'eau, plus elle ressent les effets de l'alcool (c’est pour ça que les femmes et les personnes âgées tendent à moins bien tenir l’alcool).

Ça va, le volume de distribution est de 37L donc ce n'est pas tant que ça contenu dans le sang et ça reste relativement lipophile. Je rajouterais que globalement les femmes/personnes âgées ont un foie plus petit et des reins qui fonctionnent moins bien, ce qui explique aussi partiellement pourquoi elles tiennent moins bien ^^
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#3
Excellent merci pour ce travail !
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#4
(02/10/2022 20:13)snap2 a écrit :
Très sympa comme review, merci beaucoup pour tout ce précieux taf ! En plus je trouve ça globalement bien vulgarisé ^^

Citation :L'ethanol n'étant pas soluble dans la graisse, à poids égal, plus une personne a proportionnellement de graisse par rapport à l'eau, plus elle ressent les effets de l'alcool (c’est pour ça que les femmes et les personnes âgées tendent à moins bien tenir l’alcool).

Ça va, le volume de distribution est de 37L donc ce n'est pas tant que ça contenu dans le sang et ça reste relativement lipophile. Je rajouterais que globalement les femmes/personnes âgées ont un foie plus petit et des reins qui fonctionnent moins bien, ce qui explique aussi partiellement pourquoi elles tiennent moins bien ^^


Justement cette partie m'a fait tiquer.

D'expérience, plus est mec est gras comme un cochon plus il tient l'alcool. (A consommation égale et à fréquence de consommation égale avec des gens avec un imc dans la norme)
Ne serait ce qu'au rugby ou à l'armée j'ai pu vérifier ce fait moult fois.
Et sur moi même aussi puisque je suis du genre grassouillet.

Donc ce point est il vraiment exact ou ça s'adresse juste aux personnes âgées et aux femmes ?
#5
Incroyable, bravo
Ça donnerait presque envie de reprendre le taff sur le wiki...
S̸̱͓̀͛̀͌ͅĘ̵͓̝͖͚̠͛͒̽̆͂̕M̴̧͕̑̉̐J̴̤͎͛̆̀́Ẩ̶̮̪̙͎Ź̵̧̋Â̶̪̳̻͇̱̑͊͋̅     ̵͈̻̐͂̎͐͂̔S̷̹͈̭̺̮̭͌̾͂̇Ê̵̖̣̞̇͛̈́͘M̸͇͍̦͇̜̋͂I̵͙̦̓̌Ḁ̴̛̺̂̈́̔͗̊͠Z̵̙̥̙͕̓ͅÂ̴̺̌͌͝Z̸͚̿̑́     ̶̢̦̺̓̈́̾̐͝Ș̴̖̗̤̮͙̅̎̽͘H̴̨̨͙̼̹̹͐̓̓͘E̵̪͕̐͘͜͝͠M̷̛̹̊̊̈́̾Y̵̝̥̣̓͂̒A̶͚̗͕̽͊̓̈́̓Z̸͍̤͎̞̄̓͘̚A̵͈͌̓́͋̌
#6
Super intéressant et très bien expliqué, merci !

Comme tu le dis en conclusion, le fait de savoir pourquoi c'est mauvais donne d'avantage l'envie de ne pas en abuser.
let's groove 
#7
Merci beaucoup pour vos appréciations Smile
Concernant la graisse, j'ai rapidement cherché et pas trouvé d'étude sur la tenue de l'alcool en fonction de la morphologie. Mais je ne savais pas trop non plus quels mot-clefs utiliser.
« Même s'il est possible que nous soyons, en dernière analyse, tous liés les uns aux autres, la spécificité et la proximité des connexions comptent (avec qui nous sommes liés, et dans quelle mesure). C'est au sein même de ces relations qu'adviennent la vie et la mort. »

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#8
Je n'ai pas vu un travail aussi propre même sur les forums dédiés à l'alcoolisme.

Un grand merci sincère pour ton travail à la fois de vulgarisation scientifique et de prévention.
Prolo des accords de 13ème

"Ostinato ergo sum"

Sandman je gagne en aigreur ce que tu gagnes en sagesse. Tu veux pas me filer de tes anti-dépresseurs ?
Sorence, 2022

amicale du pc a écrit:
faire du nihilisme contre la science par de la pseudo-science est pire... Autant laisser la science tranquille alors...
#9
gros merci!!!

"l'alcool c'est de l'eau"
"en cuisine, le laurier sauce accompagne les repas chaud, le laurier rose les buffets froid" ^^
"l'amour dans l'arbre!"












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