Un peu de métabolisme sur différents dérivés de MXE.

[DissoHead]

DissoHead

 

[Sorence]

Salut, tu en dirais un peu plus dans le topic stp ? Pour les personns qui ne lisent pas l'anglais et/ou qui ne peuvent pas utiliser Sci-Hub et/ou n'ont pas les compétences pour comprendre l'article lui-même

 

[DissoHead]

C'est une comparaison entre la MXE, la MXPr, la MXiPr et la DMXE en terme de comparaison de puissance d'affinités sur le cerveau ainsi que leur métabolisme.

Bien sur le tout en comparaison avec la PCP niveau comparaison blocage NMDAR et liaison sur le site.

Sinon l'étude est complète, gratuite et disponible sans sci-hub.

 

[Acacia]

Merci du partage, effectivement ça fait une sacrée bonne lecture sans résumé mais ça a l'air super intéressant faudra juste y consacrer une bonne heure pour que je comprenne ^^

 

[GuyGeorge]

Hello !

Pour les articles scientifiques, je pense que c'est une bonne pratique d'au moins filer le titre en anglais, filer le lien comme tu l'as fait, et traduire l'abstract. Ca se fait en 10 s top chrono, et je recommande deepl pour la traduction qui est vraiment top ( https://www.deepl.com/translator ). Comme ça on peut voir de quoi il s'agit, les francophones intéressés d'en savoir plus ne sont pas laissés de côté, et le lecteur peut directement réagir à l'article sans avoir à cliquer sur quoi que ce soit s'il est intéressé.​

Derivatives of methoxetamine and major methoxetamine metabolites potently block NMDA receptors
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S134786132200072X?via=ihub

Les récepteurs N-Méthyl-D-aspartate (NMDAR) du cerveau sont influencés par des substances psychoactives telles que la 2-(2-chlorophényl)-2-(méthylamino)cyclohexan-1-one (kétamine) et son analogue, la 2-(éthylamino)-2-(3-méthoxyphényl)-cyclohexanone (méthoxétamine). L'usage récréatif de la méthoxétamine peut entraîner plusieurs toxicités et des décès liés à la méthoxétamine ont également été signalés. C'est pourquoi elle a été interdite dans de nombreux pays. Depuis 2020, des dérivés de la méthoxétamine, la 2-(éthylamino)-2-(m-tolyl)cyclohexan-1-one (déoxyméthoxétamine) et la 2-(isopropylamino)-2-(3-méthoxyphényl)cyclohexan-1-one (méthoxisopropamine), sont vendus en ligne comme drogues de synthèse. Cependant, la manière dont la désoxyméthoxétamine et la méthoxisopropamine agissent sur les NMDAR reste inconnue. Dans cette étude, nous avons d'abord réalisé des études in silico de docking des NMDARs, de la déoxyméthoxétamine et de la méthoxisopropamine en plus des principaux métabolites de la méthoxétamine, la 2-amino-2-(3-méthoxyphényl)-cyclohexanone (N-deséthyl méthoxétamine) et la 2-(éthylamino)-2-(3-hydroxyphényl)-cyclohexanone (O-desméthyl méthoxétamine). L'étude de docking a suggéré que chaque composé interagit avec les NMDAR. Nous avons également déterminé la concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) des composés apparentés à la méthoxétamine pour les NMDAR en utilisant des interneurones de roue de charrette de souris exprimant des NMDAR et des enregistrements par patch-clamp. Nous avons constaté que les IC50 de la méthoxétamine, de la désoxyméthoxétamine, de la méthoxisopropamine, de la N-déséthyl méthoxétamine et de la O-déméthyl méthoxétamine pour les NMDAR étaient respectivement de 0,524, 0,679, 0,661, 1,649 et 0,227 μM. Ces résultats indiquent que les composés apparentés à la méthoxétamine agissent comme de puissants bloqueurs de NMDAR. Ainsi, la désoxyméthoxétamine et la méthoxisopropamine, qui peuvent toutes deux causer des dommages en bloquant les NMDAR, sont très préoccupantes. La N-déséthyl méthoxétamine et la O-déméthyl méthoxétamine peuvent provoquer plusieurs effets indésirables lorsque la méthoxétamine est métabolisée.

Et indeed, c'est un article très intéressant ! Ils utilisent une approche numérique couplée à des tests in vitro pour mieux comprendre la pharmacologie de ces analogues/métabolites de la MXE. C'est exactement ce que je fais (pour les approches numériques). Super cool de voir qu'ils utilisent ces techniques sur les NMDAR. Ça permet d'avoir une information structurelle rationnelle sur là où se pose le ligand. Par contre, ils ont mis des images dégueulasses on comprends keudal hahah. Je pourrai essayer de montrer ça un peu plus en détail si ça vous botte, dans une autre vie (1 ou 2 mois) quand j'aurai du temps et expliquer ce qu'est le docking. Si vous voulez voir un peu mieux ce que ça peut donner un site actif vu en modélisation, j'avais fait un blog sur psychoactif sur les techniques numériques (modélisation moléculaire) ici : https://www.psychoactif.org/blogs/1...ouple-a-son-recepteur-5HT2B_6721_1.html#b6721 ou j'avais commencé par montrer le site actif du LSD couplé au 5HT2B. Ces bâtards m'ont viré encore une fois parce que je spamais trop le forum d'articles (?!?, entre autres divergences morales). Je vais peut être pouvoir revenir dans quelques temps, mais à terme j'aimerai avoir un site perso pour le faire histoire de pas me faire tej et pouvoir upload des images et vidéos de qualité.​

Si vous avez d'ailleurs des interrogations spécifiques au niveau structurel niveau dope, vous pouvez me balancer vos idées. J'aimerai pouvoir parler docking, montrer la diffusion d'une drogue vers son site actif en vidéo, ce genre de trucs. Bref j'arrête la digression, mais en tout cas, on va voir arriver de plus en plus ce genre d'article duel approche numérique couplés à des tests expérimentaux ! Parce que faire des tests in vitro à l'aveuglette, sans essayer de comprendre rationnellement les mécanismes, c'est dépassé. On peut orienter la recherche in vitro et augmenter notre compréhension des mécanismes structurels en jeu avec les approches numériques, et en plus c'est vachement visuel je trouve ça top. ​

 

[Sorence]

Je plussoie et j'ajoue que relire la version DeepL est pas mal aussi, parce que la traduction de "moelle épinière" en "roue de charrette" c'est moyen ^^
Je propose cette version lecteur-friendly :

Les récepteurs NMDAR du cerveau sont influencés par des substances psychoactives telles que la kétamine et son analogue, la méthoxétamine. L'usage récréatif de la méthoxétamine peut entraîner plusieurs toxicités et des décès ont également été signalés. C'est pourquoi elle a été interdite dans de nombreux pays. Depuis 2020, des dérivés de la méthoxétamine, la déoxyméthoxétamine et la méthoxisopropamine, sont vendus en ligne comme drogues de synthèse. Cependant, la manière dont elles agissent sur les NMDAR reste inconnue.

Dans cette étude, nous avons d'abord réalisé des études in silico de docking des NMDARs, de la déoxyméthoxétamine et de la méthoxisopropamine en plus des principaux métabolites de la méthoxétamine, la N-deséthyl méthoxétamine et la O-desméthyl méthoxétamine. L'étude de docking a suggéré que chaque composé interagit avec les NMDAR.
Nous avons également déterminé la concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) des composés apparentés à la méthoxétamine pour les NMDAR en utilisant des interneurones de moelle épinière de souris exprimant des NMDAR et des enregistrements par patch-clamp.

Nous avons constaté que les IC50 de la méthoxétamine, de la désoxyméthoxétamine, de la méthoxisopropamine, de la N-déséthyl méthoxétamine et de la O-déméthyl méthoxétamine pour les NMDAR étaient respectivement de 0,524, 0,679, 0,661, 1,649 et 0,227 μM.
Ces résultats indiquent que les composés apparentés à la méthoxétamine agissent comme de puissants bloqueurs de NMDAR. Ainsi, la désoxyméthoxétamine et la méthoxisopropamine, qui peuvent toutes deux causer des dommages en bloquant les NMDAR, sont très préoccupantes. La N-déséthyl méthoxétamine et la O-déméthyl méthoxétamine peuvent provoquer plusieurs effets indésirables lorsque la méthoxétamine est métabolisée.

 

[GuyGeorge]

J'ai choppé la structucture expérimentale qu'ils ont utilisés (sortie en 2021, le canal complexé à la kétamine S). Disponible ici : https://www.rcsb.org/structure/7eu7

On voit le récepteur qui est composé de plusieurs sous unités (avec à chaque fois une couleur différente) qui s'assemblent pour former un canal. La membrane plasmique est représentée avec une barre grise. Il y a plusieurs sites de liaisons, notamment celui du glutamate (qui doit activer le canal) et celui ou se met la kétamine (qui bloque le canal) et je pense le magnésium et autres dissos potentiels. Ce second site doit être vraiment dans le chemin où les ions passent, et doit donc bloquer le canal de cette façon, comme un caillou.​

​

Et hop un petit zoom, pour voir la kétamine au centre, qui fait des interactions majoritairement hydrophobes (pour les plus intéressés [car pas très évident], qu'est-ce qu'une interaction et les différents types possibles ici https://www.psychoactif.org/blogs/4...ns-non-covalentes-LSD-5HT2B_6873_1.html#b6873 ) avec ce site. Du coup j'ai pas l'impression que le magnésium se lie ici, mais c'est possible. Enfin c'est juste pour vous faire partager l'amour du côté visuel que j'ai du truc. Partant de cette structure, ils ont tout simplement viré la kétamine et ciblé l'endroit avec de la MXE ou d'autres dissociatifs, pour obtenir une approximation de la force de liaison entre les différentes molécules considérées et ce site de liaison.​

 

[DissoHead]

Désolé mais ma souris est morte et je peux pas trop faire de copier/coller avec mon pad a moitié dead...

Mais un peu de travail en équipe et on a un joli thread.