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                             Pharmacologie et effets du cannabis : Une "brève" revue


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Contexte

Source : https://www.cambridge.org/core/journals/...34AE1#fig3

La prévalence croissante de la consommation récréative de cannabis parmi la population jeune a stimulé le débat sur les effets possibles d'une consommation aiguë et à long terme.

Objectifs
Mettre en évidence les connaissances récentes sur les mécanismes d'action, les effets sur les performances psychomotrices et cognitives, et les risques pour la santé associés à la consommation de cannabis.

Méthode
Une brève revue de la littérature récente sur la prévalence de la consommation récréative de cannabis, la puissance des préparations modernes de cannabis et les actions pharmacologiques du cannabis.

Résultats
Les cannabinoïdes dérivés de la plante de cannabis interagissent avec les systèmes cannabinoïdes endogènes de l'organisme. Les actions sur des récepteurs cérébraux spécifiques provoquent des altérations des performances psychomotrices liées à la dose, avec des implications pour la conduite automobile et ferroviaire, le pilotage d'avion et les performances scolaires. D'autres constituants de la fumée de cannabis présentent des risques pour la santé respiratoire et cardiovasculaire similaires à ceux de la fumée de tabac.

Conclusions
Le cannabis n'est pas, comme on le croit généralement, une drogue inoffensive mais présente des risques pour l'individu et la société.

L'herbe de cannabis contient plus de 400 composés, dont plus de 60 cannabinoïdes, qui sont des meroterpènes aryl-substitués uniques au genre végétal Cannabis. La pharmacologie de la plupart des cannabinoïdes est largement inconnue, mais l'agent psychoactif le plus puissant, le ▵9-tétrahydrocannabinol (▵9-THC, ou THC), a été isolé, synthétisé et beaucoup étudié. Les autres cannabinoïdes végétaux comprennent le ▵8-THC, le cannabinol et le cannabidiol (Fig. 1, Tableau 1). Ces cannabinoïdes et d'autres ont des effets additifs, synergiques ou antagonistes avec le THC et peuvent modifier ses actions lorsque l'herbe de cannabis est fumée. Des cannabinoïdes synthétiques tels que la nabilone et d'autres sont également disponibles à des fins thérapeutiques et de recherche. Les constituants non cannabinoïdes de la plante sont similaires à ceux que l'on trouve dans le tabac (à l'exception de la nicotine). Les recherches récentes sur la pharmacologie et les effets du cannabis et des cannabinoïdes sont brièvement passées en revue ici.

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SOURCES DE CANNABINOÏDES


Les cannabinoïdes sont présents dans les tiges, les feuilles, les fleurs et les graines de la plante, ainsi que dans la résine sécrétée par la plante femelle. La teneur en THC varie énormément entre les différentes sources et préparations de cannabis (tableau 2). Au cours des 20 dernières années, des techniques sophistiquées de culture (comme la culture hydroponique) et de sélection des plantes ont considérablement augmenté la puissance des produits du cannabis. À l'époque du "flower power", dans les années 1960 et 1970, un reefer moyen contenait environ 10 mg de THC. Aujourd'hui, un joint fabriqué à partir de skunkweed, de netherweed et d'autres sous-espèces puissantes de Cannabis sativa peut contenir environ 150 mg de THC, ou 300 mg s'il est mélangé à de l'huile de haschisch. Ainsi, le fumeur de cannabis moderne peut être exposé à des doses de THC plusieurs fois supérieures à celles de son homologue des années 1960 et 1970 (Référence Mendelson et MeltzerMendelson, 1987 ; Référence Gold et MillerGold, 1991 ; Référence Schwartz, Nahas et LatourSchwartz, 1991 ; Organisation mondiale de la santé, 1997 ; Référence SolowijSolowij, 1998). Ce fait est important car les effets du THC sont liés à la dose et la plupart des recherches sur le cannabis ont été menées dans les années 1970 en utilisant des doses de 5-25 mg de THC (Organisation mondiale de la santé, 1997). Gold (Référence Gold et Miller1991, p. 356) remarque : " Ce seul fait a rendu obsolète une grande partie de ce que nous savions auparavant sur les risques et les conséquences de la consommation de marijuana ".

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À l'heure actuelle, au Royaume-Uni, de nombreux usagers récréatifs cultivent leur propre stock de cannabis à haute puissance (des détails exacts sur la façon de le cultiver peuvent être obtenus sur Internet). Une autre source principale est l'importation de Hollande (également à haute puissance) et les cultivateurs à domicile peuvent obtenir des graines à Amsterdam pour un prix de 10 à 50 £ pour 10 graines, selon la puissance. Le cannabis peut être fumé sous forme de joints, de pipes ou de "seaux", en inhalant une masse de plantes ou de résine enflammée dans une bouteille en plastique sciée. Il peut également être mangé, cuit dans des biscuits ou des gâteaux ou, occasionnellement, consommé sous forme d'extrait. Elle ne convient pas à l'usage intraveineux car elle est relativement insoluble dans l'eau, bien qu'elle ait été dissoute dans l'alcool et administrée sous forme de perfusion saline à débit rapide à des fins de recherche.


PHARMACOCINÉTIQUE DES CANNABINOÏDES


La pharmacocinétique des cannabinoïdes est examinée par Agurell et al (Référence Agurell, Halldin et Lindgren1986) et Maykut (Référence Maykut1985) et d'autres. Environ 50% du THC contenu dans un joint d'herbe de cannabis est inhalé dans la fumée principale ; la quasi-totalité est absorbée par les poumons, passe rapidement dans la circulation sanguine et atteint le cerveau en quelques minutes. Les effets sont perceptibles en quelques secondes et pleinement apparents en quelques minutes. La biodisponibilité après ingestion orale est bien moindre ; les concentrations sanguines atteintes représentent 25 à 30 % de celles obtenues en fumant la même dose, en partie à cause du métabolisme de premier passage dans le foie. Le début de l'effet est retardé (0,5 à 2 heures) mais la durée est prolongée en raison de la lenteur continue de l'absorption au niveau de l'intestin.


Une fois absorbés, le THC et les autres cannabinoïdes sont rapidement distribués à tous les autres tissus à des taux dépendant du flux sanguin (Fig. 2). Comme ils sont extrêmement liposolubles, les cannabinoïdes s'accumulent dans les tissus adipeux, atteignant des concentrations maximales en 4 à 5 jours. Ils sont ensuite lentement libérés dans d'autres compartiments de l'organisme, y compris le cerveau. En raison de la séquestration dans les graisses, la demi-vie d'élimination tissulaire du THC est d'environ 7 jours, et l'élimination complète d'une dose unique peut prendre jusqu'à 30 jours (Référence MaykutMaykut, 1985). Il est clair qu'avec des doses répétées, des niveaux élevés de cannabinoïdes peuvent s'accumuler dans le corps et continuer à atteindre le cerveau. Dans le cerveau, le THC et les autres cannabinoïdes sont distribués de manière différentielle. Des concentrations élevées sont atteintes dans les zones néocorticales, limbiques, sensorielles et motrices.

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Les cannabinoïdes sont métabolisés dans le foie. L'un des principaux métabolites est le 11-hydroxy-THC, qui est peut-être plus puissant que le THC lui-même et qui pourrait être responsable de certains des effets du cannabis. On connaît plus de 20 autres métabolites, dont certains sont psychoactifs et qui ont tous une longue demi-vie de plusieurs jours. Les métabolites sont partiellement excrétés dans l'urine (25 %) mais principalement dans l'intestin (65 %) d'où ils sont réabsorbés, ce qui prolonge encore leur action. En raison des caractéristiques pharmacocinétiques des cannabinoïdes - tant la séquestration dans les graisses que la présence de métabolites actifs - il existe une très mauvaise relation entre les concentrations plasmatiques ou urinaires et le degré d'intoxication induite par les cannabinoïdes.


PHARMACODYNAMIQUE DES CANNABINOÏDES


Les cannabinoïdes exercent leur effet par interaction avec des récepteurs cannabinoïdes endogènes spécifiques, découverts par Devane et al (Référence Devane, Dysarz et Johnson1988). Les récepteurs cannabinoïdes neuronaux sont appelés récepteurs CB1 et ont été trouvés dans le cerveau des rats, des cobayes, des chiens, des singes, des porcs et des humains ainsi que dans les nerfs périphériques. Un deuxième récepteur cannabinoïde, le récepteur CB2, a été identifié par Munro et al (Référence Munro, Thomas et Abu-Shaar1993) dans les macrophages de la rate et est également présent dans d'autres cellules immunitaires. La distribution des récepteurs CB1 est très similaire à celle du THC injecté et comprend le cortex cérébral, les zones limbiques (y compris l'hippocampe et l'amygdale), les ganglions de la base, le cervelet, le thalamus et le tronc cérébral (Référence Herkenham et Pertwee-Herkenham, 1995).


La découverte des récepteurs cannabinoïdes a naturellement stimulé la recherche d'un ligand endogène avec lequel les récepteurs interagissent naturellement. Une telle substance a été isolée du cerveau de porc par Devane et al (Référence Devane, Hanus et Breuer1992). Elle s'est avérée chimiquement différente des cannabinoïdes végétaux : c'est un dérivé de l'acide gras arachidonique (arachidonyl éthanolamide) apparenté aux prostaglandines (Fig. 3). Cette substance endogène a été nommée anandamide d'après le mot sanskrit signifiant félicité, ananda. Elle a une grande affinité pour les récepteurs CB1 et possède la plupart des actions du THC. Ainsi, l'histoire de l'opium, des récepteurs opioïdes et des opioïdes endogènes se répète maintenant avec le cannabis, les récepteurs cannabinoïdes et les anandamides.


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Deux acides gras endogènes similaires ont depuis été isolés (Fig. 3) et il semble maintenant qu'il puisse exister tout un système de récepteurs cannabinoïdes multiples et de substances liées à l'anandamide. Leur fonction physiologique n'a pas encore été élucidée (voir la référence Pertwee et PertweePertwee, 1995, pour une revue). Il semble que les anandamides et leurs récepteurs résident dans les membranes lipidiques neuronales et agissent comme des neuromodulateurs par l'intermédiaire de protéines G intracellulaires contrôlant la formation d'adénosine monophosphate cyclique et le transport des ions Ca2+ et K+. Dans ce rôle, le système peut avoir des interactions importantes avec d'autres neurotransmetteurs, notamment l'acide γ -aminobutyrique, les systèmes opioïdes et les monoamines. En particulier, il a été démontré que le THC augmente la libération de dopamine dans le noyau accumbens et le cortex préfrontal (Référence Tanda, Pontieri et Di ChiaraTanda et al, 1997). Cet effet, commun à de nombreuses drogues à usage abusif (dont l'héroïne, la cocaïne, les amphétamines et la nicotine), pourrait être à l'origine de ses propriétés renforçantes et de son usage récréatif. Il est inversé par la naloxone, ce qui suggère un lien avec les opioïdes.



ACTIONS DU CANNABIS CHEZ L'HOMME


Le cannabis affecte presque tous les systèmes de l'organisme. Il combine de nombreuses propriétés de l'alcool, des tranquillisants, des opiacés et des hallucinogènes ; il est anxiolytique, sédatif, analgésique, psychédélique ; il stimule l'appétit et a de nombreux effets systémiques. En outre, sa toxicité aiguë est extrêmement faible : aucun décès directement dû à la consommation aiguë de cannabis n'a jamais été signalé. Seule une sélection d'effets du cannabis est décrite dans cette revue ; d'autres actions sont examinées par Paton & Pertwee (Référence Paton, Pertwee et Mechoulam1973), Pertwee (Référence Pertwee et Pertwee1995), Adams & Martin (Référence Adams et Martin1996) et bien d'autres.


Effets psychologiques


Effet sur l'humeur


La principale caractéristique de l'usage récréatif du cannabis est qu'il produit un effet euphorisant ou "high". L'euphorie peut être provoquée par des doses de THC aussi faibles que 2,5 mg dans une cigarette à base de plantes et comprend un sentiment d'intoxication, avec une diminution de l'anxiété, de la vigilance, de la dépression et de la tension et une augmentation de la sociabilité (si elle est prise dans un environnement amical). L'euphorie se manifeste quelques minutes après avoir fumé, puis atteint un plateau qui dure 2 heures ou plus, selon la dose. Il n'est pas surprenant que la raison principale pour laquelle les usagers récréatifs prennent du cannabis soit simplement le "plaisir" (Webb et al, Référence Webb, Ashton et Kelly1996, Référence Webb, Ashton et Kelly1998). Cependant, le cannabis peut également produire des réactions dysphoriques, notamment une anxiété et une panique graves, une paranoïa et une psychose. Ces réactions sont liées à la dose et plus fréquentes chez les utilisateurs naïfs, les sujets anxieux et les individus psychologiquement vulnérables. (Les réactions psychiatriques incluant l'aggravation ou la précipitation de la schizophrénie sont décrites dans la référence JohnsJohns, 2001, ce numéro).


Effets sur la perception

En plus de l'euphorie, et souvent en y contribuant, le cannabis produit des changements de perception. Les couleurs peuvent sembler plus vives, la musique plus éclatante, les émotions plus poignantes et plus significatives. La perception spatiale est déformée et la perception du temps est altérée, de sorte que le temps perçu va plus vite que l'heure. Des hallucinations peuvent survenir avec des doses élevées.

Effets sur la cognition et les performances psychomotrices


Sans surprise, le cannabis altère les performances cognitives et psychomotrices. Les effets sont similaires à ceux de l'alcool et des benzodiazépines et comprennent le ralentissement du temps de réaction, l'incoordination motrice, des défauts spécifiques de la mémoire à court terme, des difficultés de concentration et une déficience particulière dans les tâches complexes qui nécessitent une attention partagée. Les effets sont liés à la dose mais peuvent être démontrés après des doses relativement faibles (5-10 mg de THC dans un joint), même chez des consommateurs expérimentés de cannabis, et ont été démontrés dans de nombreuses études sur un large éventail de tests neurocognitifs et psychomoteurs. Ces effets s'ajoutent à ceux d'autres dépresseurs du système nerveux central.


Aptitudes à la conduite et au pilotage


Ces effets se combinent pour affecter les compétences liées à la conduite d'un véhicule ou au pilotage d'un avion. De nombreuses études ont montré que le cannabis altère les capacités de conduite sur route et ont établi un lien entre la consommation de cannabis et l'incidence accrue des accidents de la route. Au Royaume-Uni, aux États-Unis, en Australie, en Nouvelle-Zélande et dans de nombreux pays européens, le cannabis est la drogue la plus fréquemment détectée, après l'alcool, chez les conducteurs impliqués dans des accidents mortels ou arrêtés pour conduite en état d'ivresse. Une grande partie de ces conducteurs n'ont pas pris d'alcool ou ont des concentrations inférieures à la limite légale. Par exemple, dans deux études du ministère britannique des Transports (référence Everest, Tunbridge et WiddopEverest et al, 1989 ; ministère de l'Environnement, des Transports et des Régions, 1998), aucun alcool n'a été détecté post-mortem chez 70 % et 80 %, respectivement, des victimes d'accidents de la route dont le test était positif au cannabis. En Australie (Road Safety Committee, 1995), seule la moitié des conducteurs survivants de collisions de véhicules ayant entraîné la mort ou des blessures mortelles et testés positifs au cannabis avaient également consommé de l'alcool. En Norvège, 56% d'un échantillon de conducteurs sous l'emprise de drogues et dont le test d'alcoolémie était négatif ont donné des échantillons de sang positifs pour le THC (Référence Gjerde et KinnGjerde & Kinn, 1991). Aux Etats-Unis, McBay (Référence McBay1986) avait auparavant constaté que 75% d'un échantillon de conducteurs ayant des cannabinoïdes dans le sang étaient également intoxiqués par l'alcool. L'Organisation mondiale de la santé (1997, p. 15) a conclu :



" Les études expérimentales et les études sur les niveaux de cannabinoïdes chez les victimes d'accidents sont suffisamment constantes et cohérentes... pour conclure qu'il existe un risque accru d'accidents de la route chez les personnes qui conduisent lorsqu'elles sont intoxiquées par du cannabis..... Le risque est amplifié lorsque le cannabis est associé à des doses intoxicantes d'alcool".
Le pilotage d'un avion est une tâche encore plus complexe que la conduite d'une voiture et plusieurs études ont montré que le cannabis altère sérieusement les compétences de pilotage. Les résultats d'une étude contrôlée par placebo sont présentés dans la figure 4 (Référence Leirer, Yesavage et MorrowLeirer et al, 1991). Les sujets étaient neuf pilotes brevetés, hautement entraînés à une tâche de simulateur de vol, qui étaient des consommateurs actuels de cannabis. Ils ont reçu une cigarette de cannabis contenant 20 mg de THC (une dose modérée selon les normes actuelles). Cette dose a entraîné une baisse significative des performances par rapport au placebo et la dégradation a duré plus de 24 heures après cette dose unique. De plus, la plupart des pilotes n'étaient pas conscients que leurs performances étaient encore altérées 24 heures plus tard. Plusieurs pilotes ont déclaré avoir déjà volé sous l'effet du cannabis, et les auteurs ont noté que dans au moins un accident d'avion, le pilote était connu pour avoir pris du cannabis quelques heures avant de voler et pour avoir fait une erreur d'atterrissage similaire (mauvais alignement sur la piste) à celle constatée dans les études expérimentales.


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Effets à long terme de l'usage chronique


Il existe de nombreuses preuves, examinées par Hall et al (Référence Hall, Solowij et Lemon 1994), que les performances des gros consommateurs chroniques de cannabis restent altérées même s'ils ne sont pas réellement intoxiqués. Ces altérations, notamment de l'attention, de la mémoire et de la capacité à traiter des informations complexes, peuvent durer plusieurs semaines, mois, voire années après l'arrêt de la consommation de cannabis (Référence SolowijSolowij, 1998). Il n'est pas clair s'il existe ou non des troubles cognitifs permanents chez les gros consommateurs à long terme.



Tolérance, dépendance, effets de sevrage


Il a été démontré qu'une tolérance se développe à de nombreux effets du cannabis, y compris le high et de nombreux effets systémiques, et un syndrome de sevrage du cannabis a été clairement démontré dans des études contrôlées chez les animaux et chez l'homme (Référence Jones, Fehr et KalantJones, 1983 ; Référence Kouri, Harrison et PopeKouri et al, 1999). Le syndrome de sevrage présente des similitudes avec les états de sevrage de l'alcool, des opiacés et des benzodiazépines et comprend l'agitation, l'insomnie, l'anxiété, l'agressivité accrue, l'anorexie, les tremblements musculaires et les effets autonomes. Une dose orale quotidienne de 180 mg de THC (un ou deux joints modernes de bonne qualité) pendant 11 à 21 jours est suffisante pour produire un syndrome de sevrage bien défini (Référence Jones, Fehr et KalantJones, 1983). Le développement de la tolérance conduit certains consommateurs de cannabis à augmenter les doses, et la présence du syndrome de sevrage encourage la poursuite de la consommation. Ainsi, l'usage chronique de cannabis peut conduire à la dépendance, et des rapports des Etats-Unis, du Royaume-Uni et de la Nouvelle-Zélande (Référence Roffman et BarnhartRoffman & Barnhart, 1987 ; Référence Stephens, Roffman et SimpsonStephens et al, 1993) indiquent que de nombreux consommateurs de cannabis cherchent maintenant à se faire traiter pour leur dépendance au cannabis.


Effets systémiques


Effets cardiovasculaires


Les cannabinoïdes produisent une tachycardie liée à la dose qui peut atteindre des taux allant jusqu'à 160 battements/minute ou plus, bien qu'une tolérance se développe avec l'usage chronique. On observe également une vasodilatation généralisée et un rougissement des conjonctives, signe caractéristique de la consommation de cannabis (Référence Paton, Pertwee et MechoulamPaton & Pertwee, 1973). Une hypotension posturale et un évanouissement peuvent se produire. Ces effets, ainsi que d'autres effets cardiovasculaires, peuvent présenter un risque pour les personnes souffrant de maladies cardiaques préexistantes, et plusieurs cas d'incidents cardiaques aigus et parfois mortels ont été signalés chez de jeunes fumeurs de cannabis.


Effets sur le système respiratoire


La fumée des préparations à base d'herbe de cannabis contient tous les mêmes constituants (à part la nicotine) que la fumée du tabac, y compris le monoxyde de carbone, les irritants bronchiques, les initiateurs de tumeurs (mutagènes), les promoteurs de tumeurs et les carcinogènes (British Medical Association, 1997). Le goudron d'une cigarette de cannabis contient des concentrations plus élevées de benzanthracènes et de benzopyrènes, tous deux cancérigènes, que la fumée du tabac. On estime que fumer une cigarette de cannabis entraîne une augmentation environ cinq fois plus importante de la concentration de carboxyhémoglobine, une quantité trois fois plus importante de goudron inhalé et la rétention dans les voies respiratoires d'un tiers de goudron en plus que fumer une cigarette de tabac (Référence Wu, Scott et BurnettWu et al, 1988 ; Référence Benson et BentleyBenson & Bentley, 1995). Ceci est principalement dû à la façon dont un joint de cannabis est fumé, avec une inhalation profonde et prolongée et sans filtre. En outre, le cannabis a une température de combustion plus élevée que le tabac.



La consommation chronique de cannabis est associée à la bronchite et à l'emphysème. Il a été calculé que fumer 3-4 cigarettes de cannabis par jour est associé aux mêmes preuves de bronchite aiguë et chronique et au même degré de dommages à la muqueuse bronchique que 20 cigarettes de tabac ou plus par jour (Référence Benson et BentleyBenson & Bentley, 1995). Il n'existe pas d'études prospectives sur les effets à long terme sur les poumons du tabagisme chronique au cannabis, mais certains auteurs suggèrent que les maladies chroniques des voies respiratoires et le carcinome bronchogénique pourraient représenter un risque aussi important que celui du tabagisme. En outre, il semble y avoir une incidence accrue de formes rares de cancer de l'oropharynx chez les jeunes qui fument chroniquement du cannabis.


Effets sur d'autres systèmes


Le cannabis a également des effets immunosuppresseurs et endocriniens, bien que leur signification clinique ne soit pas encore claire. La consommation chronique de cannabis semble comporter des risques pour la reproduction, tant pour la mère pendant la grossesse et l'accouchement que pour le fœtus et le nouveau-né, bien que ces aspects doivent être étudiés plus avant. Il faudra peut-être attendre une période de latence de 10 à 20 ans pour connaître toute l'étendue des risques sanitaires à long terme de la consommation chronique de cannabis (si les jeunes fumeurs d'aujourd'hui continuent à fumer).



Implications cliniques et limites



▪ La consommation de cannabis est associée à un risque accru d'accidents de la route, du rail et du trafic aérien.

▪ La consommation chronique de cannabis peut entraîner une tolérance, une dépendance, des effets de sevrage et éventuellement des troubles cognitifs à long terme.

▪ La consommation de cannabis à long terme comporte des risques respiratoires, cardiovasculaires et autres pour la santé.

LIMITES

▪ Il n'y a pas de relation claire entre les concentrations de cannabinoïdes dans les fluides corporels et le degré de déficience psychomotrice, ce qui rend difficile les politiques de contrôle de la circulation.

▪ Des études prospectives contrôlées à long terme sont nécessaires pour quantifier les risques pour la santé de la consommation chronique de cannabis.
▪ Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur les effets des cannabinoïdes individuels et leurs interactions avec le tétrahydrocannabinol.

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