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[Études] Maltraitance dans l'enfance et Kétamine chez les adultes dépressifs

#1
Ça fait pas mal de temps que je m’intéresse aux effets anti-dépresseurs des dissociatifs, subjectivement, j’ai aussi trouvé un fort lien entre ces produits et la mémoire traumatique, voici une étude à ce sujet . Comme d’habitude je n’ai traduit que les passages qui me semblaient les plus pertinents.

[Image: Spravato_crop.jpg]

(Image non contractuelle, la Kétamine est utilisé en IV pour cette étude) .

https://www.mdpi.com/1424-8247/12/3/133/htm

Résumé


La maltraitance dans l'enfance est associée à une faible réponse aux antidépresseurs conventionnels et à un risque accru de dépression résistante au traitement (DRT). Il a été démontré que la kétamine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NDMAR), améliore rapidement les symptômes de la dépression chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement. On ignore si les mauvais traitements subis pendant l'enfance peuvent influencer la réponse au traitement par la kétamine. Nous avons examiné la relation entre les mauvais traitements subis durant l'enfance, à l'aide du Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), et la réponse au traitement, à l'aide du Quick Inventory of Depressive Symptoms-Self Report (QIDS-SR), chez des patients atteints de troubles neurologiques graves recevant de la kétamine par voie intraveineuse dans une clinique externe communautaire. Nous avons évalué la réponse au traitement après une seule perfusion (n = 115) et une série de perfusions répétées (n = 63). Les modèles linéaires généraux à mesures répétées et le facteur de Bayes (FB) ont montré des diminutions significatives du QIDS-SR après la première et la deuxième perfusion, qui se sont stabilisées après la troisième perfusion. Les abus sexuels et physiques cliniquement significatifs dans l'enfance et les mauvais traitements cumulés cliniquement significatifs dans plusieurs domaines (charge de mauvais traitements) ont été associés à une meilleure réponse au traitement après une seule et plusieurs perfusions. Après des infusions répétées, une charge plus élevée était également associée à un taux de rémission plus élevé. Contrairement aux antidépresseurs conventionnels, la kétamine pourrait être plus efficace chez les patients souffrant de troubles du comportement et ayant subi des traumatismes durant leur enfance, peut-être en raison de la capacité de la kétamine à bloquer la sensibilisation comportementale associée aux traumatismes.


1. Introduction

Environ 12,2 % des résidents américains âgés de 13 ans et plus présentent des antécédents d'épisodes dépressifs majeurs récurrents associés à un trouble dépressif majeur (TDM) ou à un trouble bipolaire (TP) [1]. On estime que 35 % des patients déprimés présentent une dépression résistante au traitement (DRT), définie comme une réponse inadéquate au traitement (<50 % d'amélioration de la gravité de la dépression) à au moins deux types différents d'antidépresseurs, dont la majorité cible les systèmes neurotransmetteurs monoaminergiques [2]. Par rapport aux personnes qui répondent au traitement, les personnes atteintes de dépression chronique sont associées à une qualité de vie moindre et à une mortalité accrue [3,4]. Il est important d'identifier les facteurs qui peuvent prédire la réponse à des interventions spécifiques afin de fournir un traitement efficace en temps voulu.

La kétamine, antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), est une option thérapeutique prometteuse pour la maladie de Crohn [5]. Des essais contrôlés randomisés menés chez des patients souffrant de troubles du comportement transeuropéen ont systématiquement montré des réponses antidépressives favorables à des doses subanesthésiques uniques et répétées de kétamine par rapport à une solution saline ou à un placebo actif [6,7,8,9]. L'effet antidépresseur de la kétamine a été lié au blocage pré- et post-synaptique des NMDAR, augmentant les concentrations de glutamate préfrontal [10] et hippocampique [11] qui activent le récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR), améliorant la plasticité synaptique via l'élévation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) induite par l'AMPAR [12] et l'activation de la voie de signalisation de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) [13]. La réponse antidépressive est souvent rapide, les patients conservant des gains substantiels jusqu'à deux semaines [14,15,16].

Un facteur de risque de trouble de personnalité limite à l'âge adulte est la maltraitance dans la petite enfance [17,18]. Environ 12,5 % des enfants et des adolescents américains ont été exposés à des abus sexuels, à des abus physiques ou à la négligence, ou à des abus émotionnels ou à la négligence [19]. Des antécédents de maltraitance dans l'enfance ont été associés à une réponse thérapeutique moindre aux traitements antidépresseurs conventionnels [17]. À notre connaissance, aucune information n'est disponible concernant la relation entre la maltraitance pendant l'enfance et la réponse au traitement par kétamine, bien que l'efficacité de la kétamine IV pour réduire les symptômes du TSPT chez les adultes soit de plus en plus reconnue [20,21].

Dans cette étude, nous examinons l'influence de la maltraitance dans l'enfance sur la réponse au traitement par kétamine après des infusions uniques et répétées chez des adultes modérément à sévèrement déprimés recevant un traitement dans une clinique externe de kétamine. Nous avons émis l'hypothèse qu'une histoire de maltraitance dans l'enfance prédit une réponse défavorable au traitement par kétamine aiguë (perfusion unique) et chronique (perfusions répétées). Notre hypothèse secondaire était que l'inefficacité serait liée à la gravité du fardeau du traumatisme de l'enfance.

3. Discussion

Contrairement à nos hypothèses, cette étude naturaliste chez des patients atteints de troubles du comportement a montré que ceux qui ont été victimes de mauvais traitements dans leur enfance non seulement bénéficient autant que ceux qui n'ont pas d'antécédents de mauvais traitements cliniquement significatifs, mais peuvent bénéficier davantage d'une perfusion unique et répétée de kétamine. L'abus sexuel dans l'enfance (dose unique) ou l'abus physique (doses répétées) sont également associés à une meilleure réponse au traitement. Les effets de la charge de maltraitance sur la réponse au traitement et sur le taux de rémission suggèrent que la somme des domaines de maltraitance infantile cliniquement significatifs est un meilleur prédicteur que la signification clinique d'une catégorie spécifique de maltraitance.

Les résultats ont été peu affectés par l'âge, le sexe et la dose de kétamine pour la perfusion unique et répétée. Pour la perfusion répétée, le diagnostic psychiatrique (trouble bipolaire) et la médication concomitante (antipsychotiques, hypnotiques, antidépresseurs atypiques) pourraient affecter les résultats, mais les résultats ne permettent pas de spéculer comment ou pourquoi ces variables influencent l'effet de la maltraitance sur la réponse thérapeutique de la kétamine. En général, les résultats suggèrent que la kétamine pourrait être bénéfique aux patients souffrant de troubles du comportement avec une charge de maltraitance élevée, pour une variété de diagnostics et de traitements simultanés, en particulier pour une perfusion unique. Bien que les femmes aient obtenu des scores QIDS-SR plus élevés que les hommes, quel que soit le traitement, nous n'avons trouvé aucune preuve d'une réponse différente au traitement entre les hommes et les femmes, ce qui étend à un contexte clinique l'absence d'effets liés au sexe signalée dans les essais cliniques contrôlés utilisant une perfusion à dose unique [26]. En outre, la différence de dépression entre les hommes et les femmes dans notre étude n'est que de 1,61 point sur le QIDS-SR, ce qui suggère que cet effet n'est pas cliniquement significatif.

La relation entre une maltraitance infantile plus sévère et une meilleure réponse au traitement par la kétamine pourrait être associée à des processus de sensibilisation comportementale induite par le traumatisme. Trente années de données sur les espèces montrent que les traumatismes (mais aussi le stress incontrôlable en général, l'utilisation répétée de substances abusives, les épisodes d'humeur ou d'anxiété et les tentatives de suicide) peuvent induire une sensibilisation des systèmes comportementaux, motivationnels et de stress, augmentant ainsi la réactivité comportementale et physiologique (expression) aux facteurs de stress ultérieurs [27,28,29,30]. 

L'induction et l'expression de la sensibilisation comportementale nécessitent l'activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) [31,32], bien que par des voies neuronales différentes [33,34,35,36,37]. Dans des modèles précliniques, les antagonistes des NMDAR ont bloqué l'induction [38] et l'expression [31] de la sensibilisation comportementale par le stress, et chez les humains souffrant de TSPT, une dose subanesthésique de kétamine [20,21] ou de mémantine [39], antagoniste des NMDAR, pouvait améliorer les symptômes d'hyperexcitation et les symptômes dépressifs qui sont considérés comme des expressions de la sensibilisation comportementale. Il est donc possible que la résistance aux antidépresseurs conventionnels soit liée à l'expression de la sensibilisation par des événements stressants précoces qui pourraient être bloqués dans cette population par la kétamine. Il n'existe actuellement aucun marqueur validé de la sensibilisation, mais le développement de tels marqueurs pourrait permettre d'identifier et de traiter la dépression " résistante au traitement " d'une manière physiologique.

Outre les effets de la maltraitance dans l'enfance sur la réponse au traitement, nous avons également montré que les effets antidépresseurs de la kétamine étaient similaires selon le calendrier des perfusions (deux ou une fois par semaine), avec une amélioration de la dépression après la première perfusion, une amélioration supplémentaire après la deuxième perfusion, et peut-être une amélioration supplémentaire après la troisième perfusion avant d'atteindre un plateau. Un programme de perfusion bihebdomadaire pour les trois premières perfusions, suivi de perfusions hebdomadaires pour l'entretien, pourrait donc maximiser les bénéfices et minimiser la charge du patient.

Plusieurs limites de l'étude actuelle compliquent l'interprétation des résultats. Premièrement, l'échantillon de l'étude est relativement petit, ce qui limite le nombre de sujets inclus dans les analyses examinant les effets des charges de maltraitance les plus élevées ainsi que celles examinant l'influence des médicaments et des diagnostics psychiatriques comorbides. Deuxièmement, les caractéristiques démographiques et cliniques, telles que le niveau d'éducation du patient, son statut socio-économique (SSE), ses antécédents familiaux, ainsi que la durée et l'observance de la médication, n'étaient pas disponibles et pourraient avoir affecté les résultats. Troisièmement, le CTQ mesure les mauvais traitements subis pendant l'enfance, mais pas d'autres sources de traumatisme comme le divorce des parents, le décès d'un parent ou d'un être cher, ou les catastrophes (naturelles). Il s'agit également d'une mesure rétrospective, qui peut être affectée par un biais de rappel, les patients minimisant ou exagérant les mauvais traitements réels [40]. Quatrièmement, bien que nous ayons tenu compte du diagnostic de TSPT, nous n'avons pas abordé les effets modérateurs supplémentaires possibles du traumatisme à l'âge adulte sur la réponse au traitement par kétamine. Enfin, les résultats sont basés sur une conception d'étude naturaliste qui pourrait biaiser les variables cliniques et de traitement et donc compliquer la généralisation de nos résultats.

Méthode 


4.1. Échantillons de l'étude

Cette étude a inclus des patients adultes présentant des symptômes dépressifs modérés à très sévères (QIDS-SR de base > 10) se présentant pour un traitement dans une clinique de traitement par kétamine. Les patients avaient échoué à au moins un essai de médicaments antidépresseurs. L'étude a examiné les effets de la maltraitance dans l'enfance, opérationnalisée comme l'abus sexuel, l'abus physique ou la négligence et l'abus émotionnel et la négligence avant l'âge de 18 ans mesurés avec le Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) [41,42], sur la réponse antidépressive de la kétamine après une seule perfusion de kétamine et après au moins 4 perfusions répétées de kétamine. Le premier échantillon de patients (n = 115) a reçu au moins une perfusion de kétamine par voie IV avec une évaluation post-infusion 3 ou 7 jours après la perfusion. Le second échantillon comprenait un sous-ensemble de patients (n = 63) qui ont poursuivi le traitement pour recevoir au moins 4 perfusions sur une base bihebdomadaire ou hebdomadaire, le mercredi et/ou le samedi. Le Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (QIDS-SR) [22] a été administré au début de l'étude, avant la première perfusion, et avant chaque perfusion suivante pour évaluer les effets du traitement. La figure 3 présente les échantillons de l'étude et l'ordre des procédures de l'étude à chaque visite.

[Image: pharmaceuticals-12-00133-g003.png]

4.2. Administration de la kétamine IV


Les perfusions de traitement ont eu lieu dans une salle privée équipée d'un système de surveillance des signes vitaux et ont été administrées par un anesthésiste certifié. La kétamine IV a été administrée en fonction du poids sur une période de 40 minutes à 2 heures, conformément aux procédures standard décrites dans de nombreuses publications [6,43]. En cas de nausée, les patients ont reçu de l'ondansétron.



4.5. Analyse des données



Les effets du traitement à la kétamine sur le QIDS-SR et l'influence possible de la maltraitance dans l'enfance ont été testés à l'aide de modèles linéaires généraux à mesures répétées (RM-GLM). Le temps a été inclus comme variable dépendante dans les analyses pour une perfusion unique (ligne de base, heure de l'évaluation après perfusion [TPIA]) et pour des perfusions répétées (ligne de base [visite 1], visite 2, visite 3, visite 4, visite 5). Les effets du traitement ont d'abord été examinés. Ensuite, les variables CTQ ont été incluses en tant que variables dichotomiques ou continues, le cas échéant. Les variables CTQ ont été incluses uniquement lorsqu'une analyse de corrélation initiale a montré une corrélation significative entre la variable CTQ et le score de changement du QIDS-SR (ligne de base moins TPIA ou visite 5). Enfin, les caractéristiques démographiques (âge, sexe), les caractéristiques du traitement (dose de kétamine, TPIA ou calendrier de traitement), le diagnostic et/ou les médicaments psychoactifs concomitants ont été inclus en tant que variables indépendantes afin d'examiner les effets modulateurs possibles sur les relations entre la maltraitance et la réponse au traitement. Pour tous les RM-GLM, les interactions significatives ont été testées avec des analyses de suivi appropriées. Les relations entre le taux de réponse (réduction ≥50 % par rapport à la ligne de base du QIDS-SR) et le taux de rémission (QIDS-SR de <6) avec les variables démographiques, cliniques et CTQ ont été testées avec des tests X2 ou t, le cas échéant.



En plus de fournir des valeurs p pour exprimer le rejet d'une hypothèse nulle, des informations supplémentaires sont fournies par le facteur de Bayes (FB) sur la force de la preuve en faveur de l'hypothèse alternative par rapport à l'hypothèse nulle (FB10) ou vice versa [44,45,46].



Les distributions des données de la dose absolue de kétamine et de la dose en mg/kg, de la SA, de la PA et de la PN ont été normalisées par des transformations inverses. Les résultats statistiques des données transformées inversement sont dans des directions opposées par rapport aux analyses avec les données originales ; nous rapportons les résultats dans la direction non normalisée (par exemple, les valeurs r négatives avec des variables transformées seront présentées comme des valeurs r positives comme si elles étaient non normalisées). Toutes les autres variables étaient normalement distribuées. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées dans JASP 0.9.0.1 [45].



5. Conclusions


Les résultats de cette étude naturaliste suggèrent que dans les populations TRD avec un taux élevé de maltraitance infantile auto-déclarée, le traitement à la kétamine pourrait être envisagé avant d'autres médicaments antidépresseurs (d'appoint). Les résultats suggèrent également que la réponse optimale au traitement peut être obtenue avec deux ou trois perfusions selon un schéma bihebdomadaire, suivies du maintien de la réponse antidépressive avec des perfusions de kétamine une fois par semaine.
Sex drugs and rock'n'roll  Papouilles, DPT et Black Metal

Il était une forêt
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éveillait le soleil d'une autre vie

https://www.stopennui.net 


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