Acacia
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L'étude est longue, je n'ai traduit que ce qui me semblait le plus pertinent avec DeepL mais ça fait déjà un pavé !
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2018.00281/full
La marijuana est la drogue la plus couramment consommée par les adolescents. Des preuves cliniques considérables soutiennent l'hypothèse selon laquelle l'exposition neurodéveloppementale des adolescents à des niveaux élevés du principal composant psychoactif de la marijuana, le -delta-9-tétrahydrocanabinol (THC), est associée à un risque élevé de développer des maladies psychiatriques, comme la schizophrénie, plus tard dans la vie. Ce risque associé à la marijuana serait lié aux niveaux croissants de THC présents dans les souches de marijuana couramment utilisées. L'adolescence est une période de grande vulnérabilité pour le développement du cerveau, où le système GABAergique inhibiteur joue un rôle central dans la maturation des mécanismes de contrôle réglementaire du système nerveux central (SNC). Plus précisément, le développement neurologique de l'adolescent représente une période critique au cours de laquelle s'établit la connectivité régulatrice entre les régions corticales d'ordre supérieur et les circuits de traitement émotionnel sous-corticaux tels que le système dopaminergique mésolimbique (DA). Des preuves précliniques émergentes démontrent que l'exposition des adolescents au THC cible sélectivement les voies de signalisation moléculaires et neuropharmacologiques liées à la schizophrénie dans les régions corticales et sous-corticales, y compris le cortex préfrontal (CPF) et la voie DA mésolimbique, comprenant l'aire tegmentale ventrale (ATV) et le noyau accumbens (NAc). L'hypofonctionnement GABAergique du cortex préfrontal est une caractéristique clé de la neuropsychopathologie de type schizophrénique. Cette hypofonction GABAergique peut conduire à la perte de contrôle du CPF pour réguler la neurotransmission DA sous-corticale, entraînant ainsi des symptômes de type schizophrénique. Cette revue résume les preuves précliniques démontrant que la réduction de la neurotransmission GABAergique du cortex préfrontal joue un rôle essentiel dans la dérégulation Dopaminergique sous-corticale et les comportements de type schizophrénique observés après une exposition au THC chez l'adolescent.
Introduction
La marijuana est la drogue illicite la plus largement utilisée dans le monde (1). Alors que de plus en plus de juridictions cherchent à légaliser le cannabis, il existe un potentiel d'augmentation des taux de consommation régulière et de dépendance au sein de la population générale. Alors que les variétés de cannabis populaires dans les années 70 contenaient des niveaux beaucoup plus faibles de son composé psychoactif naturel, le Δ9-tétra-hydrocannabinol (THC) (~2-4%), les variétés actuellement populaires dans la rue, comme la "sinsemilla", contiennent des concentrations de THC allant jusqu'à 12-18% (2). Cependant, la question de savoir si cette augmentation de la teneur en THC dans les variétés de cannabis vendues dans la rue est un facteur de risque psychiatrique lié au THC, surtout s'il est consommé pendant l'adolescence, est toujours en débat. En effet, de plus en plus d'études précliniques et cliniques soulignent que l'exposition chronique des adolescents au THC peut augmenter le risque d'apparition de maladies psychiatriques plus tard dans la vie, notamment la schizophrénie (3-7). La consommation chronique de marijuana avant l'âge de 17 ans et la concentration élevée de THC dans les souches populaires actuelles sont des facteurs susceptibles d'augmenter ce risque de développer une schizophrénie. Pourquoi en est-il ainsi ? Parce que l'adolescence est une période de vastes changements neuronaux, maturatifs et morphologiques dans tout le cerveau. Plus précisément, le système nerveux central (SNC) de l'adolescent, en particulier le cortex frontal (8, 9), est dans un état d'extrême vulnérabilité en raison de la myélinisation, de l'élagage synaptique, de la croissance volumétrique, des changements dans la distribution des récepteurs et de la programmation des niveaux neurotrophiques (10-13). Néanmoins, étant donné la vulnérabilité spécifique du cerveau adolescent au risque neuropsychiatrique induit par le THC, il est essentiel d'identifier et de caractériser les mécanismes spécifiques et les circuits neuroanatomiques par lesquels l'exposition au THC chronique peut préparer le cerveau en développement à l'apparition ultérieure de graves troubles mentaux, tels que la schizophrénie.
Le cortex préfrontal (PFC), l'une des dernières zones à atteindre la maturité dans le cerveau adolescent (14), subit un immense remodelage synaptique et une consolidation des circuits neuronaux entre les structures corticales et sous-corticales. Ce remodelage neuronal du PFC aboutit à l'affinement de l'équilibre excitateur-inhibiteur essentiel à la maturation des comportements adultes normaux et de la cognition (15-17). Il est important de noter que les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R), principalement localisés sur les circuits GABAergiques du PFC, sont essentiels à la maturation du PFC. Plus précisément, les CB1R jouent un rôle crucial dans le maintien des états oscillatoires corticaux via la régulation homéostatique de l'activité neuronale excitatrice/inhibitrice dans le CPF (18-20). Par conséquent, l'action du THC sur les CB1R au cours du développement neurologique peut altérer la signalisation PFC-CB1R et la fonctionnalité GABAergique associée, entraînant une dérégulation du processus normal de maturation préfrontale. Ces déficits observables dans la fonctionnalité du PFC peuvent induire des déficiences à long terme de l'inhibition préfrontale et des états d'activité corticale synchronisée conduisant à des maladies psychopathologiques (16, 21). Par conséquent, la susceptibilité accrue aux troubles affectifs et aux maladies mentales, comme la schizophrénie, pourrait être due à des perturbations du processus de maturation du CPF pendant l'adolescence (15).
Il est important de noter que les analyses post-mortem de tissus cérébraux extraits du cortex de patients atteints de schizophrénie ont montré une diminution de la fonction GABA dans le PFC (22). Une réduction de l'expression de l'ARNm et de la protéine de l'acide glutamique décarboxylase-67 (GAD67), l'enzyme synthétisant le neurotransmetteur GABA, est observée dans le CPF dorsolatéral des patients schizophrènes (23-27) et est associée à une diminution des interneurones GABAergiques de la parvalbumine (PV). Une augmentation des niveaux d'expression des sous-unités α2 des récepteurs GABA-A corticaux préfrontaux et une réduction des niveaux des sous-unités α1 et δ (28-30) ont également été observées dans la schizophrénie. Cette fonction GABAergique atténuée dans le CPF peut entraîner des anomalies dans la synchronisation de la bande gamma, de l'activité neuronale préfrontale et de la transmission dopaminergique (DAergique) sous-corticale, ce qui peut à son tour entraîner des symptômes de type schizophrénique tels que des hallucinations ainsi que des déficits pathologiques affectifs et cognitifs
Adolescence et maturation du système GABA préfrontal
La période de l'adolescence est associée à la maturation des fonctions cognitives, telles que la mémoire de travail, la prise de décision et le contrôle de l'impulsivité. Ces fonctions cognitives dépendent de la maturation et du fonctionnement corrects du CPF et sont essentielles à l'acquisition de comportements et de traitements cognitifs adaptatifs à l'âge adulte (11, 15, 33). Le PFC humain continue à se développer tout au long de l'adolescence avant d'atteindre la maturité adulte complète à l'âge de 30 ans environ (34). Au cours de l'adolescence, le PFC subit un remodelage fonctionnel massif, notamment un affinement de la fonctionnalité GABAergique et des modifications de l'équilibre neuronal excitateur-inhibiteur (16, 17). Ce remodelage important des zones du cerveau pendant l'adolescence est associé à une fenêtre de développement spécifique dans laquelle des facteurs environnementaux, tels que l'exposition à des drogues psychotropes, peuvent affecter profondément les trajectoires normales du développement des circuits corticaux, rendant les adolescents très vulnérables aux perturbations du développement liées aux drogues (11, 13, 35).
Au niveau neurochimique, une variété de systèmes de neurotransmetteurs subissent des changements développementaux majeurs dans le PFC pendant l'adolescence. Par exemple, un élagage massif du système glutamatergique caractérisé par une diminution de la densité des épines sur les cellules pyramidales et une élimination des synapses de l'entrée excitatrice glutamatergique est observé dans le PFC adolescent (11, 36). En outre, les entrées DAergiques dans le PFC et l'activité de l'enzyme catéchol-O-méthyl transférase (COMT) augmentent pendant l'adolescence et diminuent par la suite (8, 11, 37, 38). Plus important encore, la transmission GABAergique du PFC à l'adolescence subit également un remodelage fonctionnel important et joue un rôle clé dans la maturation du PFC (39). En effet, la maturation GABAergique préfrontale pendant l'adolescence est un élément clé de la consolidation des circuits neuronaux adultes dans le CPF par le biais d'un changement de l'équilibre entre l'activité excitatrice et inhibitrice (15, 39, 40). Au cours de la transition de l'adolescence à l'âge adulte chez l'homme, les données suggèrent une forte diminution de l'activité synaptique des interneurones GABAergiques dans le CPF (11). Les changements les plus importants dans le fonctionnement du cerveau adulte impliquent une réorganisation des interneurones GABAergiques locaux dans le PFC (17, 39). Plus précisément, la sous-population GABAergique préfrontale des interneurones exprimant la calrétinine (CR) et la parvalbumine (PV) continue de se différencier et de mûrir dans le CPF dorsolatéral pendant l'adolescence (41, 42). Les populations d'interneurones CR- et PV-GABAergiques présentent des schémas de développement opposés caractérisés par une diminution de l'expression des CR-GABAergiques et une augmentation de l'expression des interneurones PV-GABAergiques (17). Étant donné que l'expression des neurones PV-GABAergiques dépend de la transmission glutamatergique (39), on pense que l'augmentation de l'expression des PV pourrait être associée à l'augmentation des entrées excitatrices glutamatergiques se projetant sélectivement sur les interneurones PV-GABAergiques à stimulation rapide pendant l'adolescence (17, 39).
Au niveau postsynaptique, la composition en sous-unités des récepteurs GABA-A joue un rôle critique dans le PFC adolescent (15, 17, 40). L'expression des récepteurs GABA-A dans les structures sous-corticales humaines atteint des niveaux de maturité à l'âge de 14 ans, cependant, dans le cortex frontal et le PFC, les récepteurs n'atteignent pas des niveaux adultes avant 18 et 19,5 ans, respectivement (42, 43). Il est intéressant de noter que des schémas de développement distincts de la distribution des sous-unités spécifiques des récepteurs GABA-A ont été observés au niveau de l'ARNm et des protéines dans le cortex (44). Par exemple, un passage des récepteurs GABA-A α2- aux sous-unités α1, caractérisé par une augmentation des niveaux d'expression des sous-unités α1 et une diminution concomitante des niveaux d'expression des sous-unités α2 et α5, se produit dans le CPF au cours de l'adolescence (45, 46). La fonctionnalité spécifique des sous-unités α1 est d'évoquer des temps de décroissance plus rapides et une inhibition synaptique rapide subséquente (15). Ainsi, ce passage des sous-unités α2-α1 des récepteurs GABA-A peut favoriser un effet biologique profond au cours du développement de l'adolescent. Des études menées chez des rongeurs et des primates non humains analysant les " fréquences des courants postsynaptiques inhibiteurs (IPSC) sur les neurones pyramidaux et les enregistrements du potentiel de champ local des réponses préfrontales médiées par le GABA-A à la commande afférente in vivo " ont confirmé que la fonction GABAergique du CPF augmente pendant l'adolescence (16, 40, 47, 48). Selon les auteurs, cela suggère que l'inhibition du CPF à l'adolescence est principalement médiée par des interneurones GABA à stimulation rapide en raison de leur prévalence fonctionnelle sur les interneurones GABA à stimulation non rapide .
Des études humaines montrent que la mémoire de travail et le contrôle exécutif, deux processus cognitifs dépendant du CPF, atteignent leur capacité adulte à l'âge de ~19 ans (49, 50). En contrôlant l'activité des neurones pyramidaux du CPF, les interneurones PV-GABAergiques sont des acteurs essentiels de la régulation de la mémoire de travail, des fonctions exécutives et de la transmission d'informations entre les zones corticales (51-53). Par exemple, on observe une corrélation entre les performances fonctionnelles exécutives et la maturation des neurones PV-GABAergiques dans des modèles de primates non humains (54-56). Ainsi, l'altération du système GABAergique au cours de l'adolescence a le potentiel de conduire à des anomalies cognitives durables qui persistent à l'âge adulte. Étant donné le rôle de la fonction GABAergique du PFC pendant l'adolescence, toute atteinte directe ou indirecte susceptible de compromettre le rôle des interneurones GABAergiques préfrontaux pendant cette période critique pourrait empêcher l'acquisition d'une fonction inhibitrice normale du PFC et entraîner des anomalies comportementales et physiologiques.
Adolescence Consommation de cannabis, système GABAergique et schizophrénie
L'utilisation de souches de marijuana à forte teneur en THC est corrélée à des taux élevés d'épisodes psychotiques transitoires et à de moins bons résultats cliniques dans les populations de patients psychiatriques (103). Une étude cas-témoins a montré que l'utilisation quotidienne de souches de marijuana à forte teneur en THC augmente de cinq fois le risque de développer un trouble psychotique par rapport aux non-consommateurs de cannabis (104). Des études cliniques ont montré que le THC et d'autres cannabinoïdes peuvent induire des symptômes positifs et négatifs transitoires et imiter certaines des anomalies neurophysiologiques et cognitives de type schizophrénique. Par exemple, l'administration intraveineuse de THC à des sujets adultes en bonne santé a provoqué des symptômes positifs et négatifs semblables à ceux de la schizophrénie (105). Les symptômes positifs perçus induits par le THC comprennent l'euphorie, la paranoïa, les sentiments d'irréalité, la dépersonnalisation, les troubles de la pensée, la désorganisation conceptuelle, l'illusion et les déficits de régulation sensorimotrice. Les symptômes négatifs perçus induits par le THC comprenaient l'atténuation des réponses émotionnelles, le retrait émotionnel et le manque de motivation. De plus, l'administration de THC à des individus adultes en bonne santé a induit divers déficits cognitifs au niveau de la mémoire de travail, de la fluidité verbale, du rappel de la mémoire, de l'attention et du contrôle inhibiteur (105, 106). Enfin, l'administration de THC à des patients atteints de schizophrénie intensifie leurs symptômes positifs et cognitifs (107). D'autre part, il est important de noter que le principal composant non-psychoactif du cannabis, le cannabidiol (CBD), peut induire des effets opposés à ceux du THC et a démontré des propriétés antipsychotiques et antiépileptiques. En effet, des preuves cliniques et précliniques récentes ont démontré que le CBD est capable de prévenir les effets de type psychotique induits par le THC et d'améliorer les symptômes positifs de la schizophrénie sans induire les effets secondaires délétères bien connus provoqués par les antipsychotiques classiques (108-116). Le CBD s'est également révélé être un traitement efficace de l'épilepsie, avec très peu d'effets indésirables (117). Cependant, le profil phytochimique du cannabis illicite a profondément changé au cours des trois dernières décennies : la teneur en THC a augmenté de façon spectaculaire, tandis que la teneur en CBD a diminué (2).
Du point de vue du développement neurologique, l'exposition accrue à des souches de cannabis à forte teneur en THC chez les adolescents revêt une importance cruciale étant donné que plusieurs grandes études épidémiologiques ont signalé un risque accru de développer des déficits cognitifs graves et des troubles psychiatriques à l'âge adulte, notamment la schizophrénie (7). Ce risque semble être plus élevé si la consommation de cannabis a lieu avant l'âge de 17 ans. Quels processus neuropharmacologiques sous-tendent ces effets ? Le THC, principal composant psychoactif du cannabis, agit sur les CB1R, qui jouent un rôle neurodéveloppemental crucial dans la maturation du SNC de l'adolescent et contribuent à l'émergence d'une cognition et d'une régulation affective adaptatives chez l'adulte (19, 20). Il est donc possible que le dérèglement de la signalisation des CB1R induit par le THC pendant l'adolescence ait un impact sur les processus de maturation neuronale médiés par les CB1R, entraînant des conséquences délétères persistantes sur la fonction cérébrale adulte. Comme nous l'avons vu précédemment, le développement du cerveau à l'adolescence chez les humains et les animaux implique un remodelage et un élagage synaptiques massifs (10, 11, 13). Cette période critique implique également la formation de nouvelles voies neuronales entre les régions corticales et les zones sous-corticales, telles que les systèmes limbique et mésolimbique qui sont responsables du traitement émotionnel, cognitif et affectif et dans lesquels les CB1R sont présents en abondance (19, 20, 118). Par conséquent, la perturbation induite par le THC de cette interaction neurodéveloppementale corticale-sous-corticale peut être à l'origine de perturbations neuropsychiatriques à long terme à l'âge adulte.
En accord avec ces données cliniques, nous et d'autres avons précédemment démontré dans des modèles neurodéveloppementaux de rongeurs que l'exposition des adolescents au THC ou à d'autres agonistes CB1R produit plusieurs anomalies comportementales qui persistent à l'âge adulte, similaires aux symptômes observés dans les maladies psychiatriques, notamment la schizophrénie. Ces anomalies comportementales comprennent d'importants déficits d'interaction sociale et de cognition sociale, des troubles de la mémoire, des déficits de filtrage cognitif et une anxiété accrue (119-129) (Figure 2). Il est intéressant de noter que l'administration d'un mélange de CBD et de THC à des souris mâles adolescentes a permis de prévenir les anomalies comportementales persistantes induites par le THC (130). Il est important de noter que la plupart des études précliniques existantes ont été menées exclusivement sur des rongeurs mâles. Étant donné que les effets délétères du THC peuvent varier selon le sexe, notamment en ce qui concerne les mesures des fonctions émotionnelles et cognitives (131, 132), des études futures sont nécessaires pour mieux comprendre le(s) rôle(s) mécanistique(s) possible(s) des différences entre les sexes dans ces effets.
Nous avons démontré précédemment que les déficits comportementaux induits par le THC sont associés à un état neuronal hyper-DAergique profond dans l'aire tegmentale ventrale (ATV), caractérisé par des niveaux de fréquence et d'éclatement hyperactifs dans les neurones DA A10, ce qui correspond au dérèglement mésolimbique observé dans la schizophrénie. En outre, nous avons observé des altérations moléculaires à long terme dans plusieurs voies de signalisation du CPF liées à la schizophrénie, notamment des réductions profondes des cascades de phosphorylation moléculaire de la glycogène-synthase-kinase-3 (GSK-3), de la p70S6-kinase, de l'Akt (protéine kinase B) et de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) (122, 123), qui ont été constamment associées à la dérégulation de la fonction DAergique et aux troubles neuropsychiatriques (108, 116, 133-136) (Figure 2). Cependant, quels mécanismes neurodéveloppementaux spécifiques peuvent sous-tendre le développement de ces phénotypes comportementaux, moléculaires et neuronaux anormaux après une exposition chronique au THC ?
Des preuves cliniques et précliniques considérables indiquent que la modulation de la fonction GABAergique médiée par les cannabinoïdes est une caractéristique critique qui sous-tend les effets secondaires neuropsychiatriques du THC. Par exemple, les CB1Rs se trouvent en abondance sur les terminaisons axonales des neurones corticaux du panier GABA, qui ciblent sélectivement les corps cellulaires des neurones pyramidaux (84). Dans des conditions basales, l'activation des CB1Rs par des cannabinoïdes exogènes supprime la libération de GABA (137), diminuant ainsi l'inhibition du PFC. Ainsi, l'exposition chronique au cannabis peut induire de profondes réductions de la synthèse du GABA dans les neurones corticaux à corbeille GABA, ce qui peut finalement conduire à une augmentation du risque et de la gravité de la schizophrénie. De plus, l'emplacement stratégique des CB1Rs sur les neurones GABAergiques du PFC leur confère un rôle crucial dans le maintien et le contrôle des oscillations du réseau neuronal et la régulation homéostatique de l'activité neuronale excitatrice/inhibitrice des CB1Rs au sein du PFC (18-20). En effet, les consommateurs de cannabis présentent une diminution des oscillations thêta qui sont corrélées à des déficits de la mémoire de travail (138). De plus, l'utilisation dose-dépendante de cannabis atténue les amplitudes des potentiels liés aux événements dans une tâche auditive évaluant l'attention et la cognition, suggérant une diminution des réponses du réseau à un stimulus (139).
Dans des modèles animaux, l'activation de CB1R par des cannabinoïdes aigus ou chroniques dans le PFC induit des altérations des oscillations corticales dans les bandes thêta et gamma (140-142). De plus, l'administration systémique d'agonistes CB1R réduit les oscillations gamma et thêta préfrontales et hippocampiques, un effet qui est concomitant avec des altérations de la mémoire de travail spatiale (143). Chez les rats anesthésiés, l'activation des CB1R par le THC dans le PFC, non seulement réduit la libération de GABA mais augmente également les niveaux de DA et de glutamate (144). Par conséquent, à l'instar de la neuropathologie liée à la schizophrénie, l'activation des CB1R par des cannabinoïdes exogènes peut perturber la dynamique du réseau cortical et, par conséquent, le fonctionnement des circuits neuronaux impliqués dans les fonctions cognitives supérieures. En outre, une réduction de l'activité inhibitrice GABAergique sur les neurones pyramidaux du CPF peut entraîner une dérégulation des réseaux neuronaux pyramidaux préfrontaux et une altération des activités oscillatoires gamma. Cela peut provoquer une dérégulation sous-corticale de la transmission DAergique, et des déficits affectifs et cognitifs associés de type schizophrénique (32, 145-147), de sorte qu'une perte des substrats inhibiteurs intrinsèques du PFC peut conduire à une hyperdrive des sorties PFC > VTA, entraînant une hyperactivité sous-corticale des états DA mésolimbiques. En effet, étant donné les relations bidirectionnelles efférentes et afférentes entre le PFC et la VTA, les adaptations moléculaires précédemment décrites dans le PFC sont cohérentes avec l'entraînement hyperDAergique sous-cortical vers le PFC. Par exemple, l'activation accrue des D2Rs de DA dans le PFC est associée à une profonde dérégulation des états de phosphorylation de GSK-3 (111), ce qui correspond aux phénotypes du PFC que nous avons observés après l'exposition au THC des adolescents. De plus, nous avons récemment rapporté que le traitement chronique au THC chez des rats adolescents induit des anomalies neuronales et comportementales à long terme à l'âge adulte qui sont associées à une hypofonction de la neurotransmission GABAergique dans le PFC adulte (148). Plus précisément, au niveau comportemental, les rats adolescents prétraités par le THC ont présenté des troubles de la mémoire, des déficits dans l'interaction sociale et la cognition sociale, de l'anxiété et un comportement amotivationnel (148). Au niveau neuronal, le traitement au THC chez l'adolescent a induit une activité hyperDAergique persistante dans l'ATV de l'adulte, concomitante à une augmentation de l'activité neuronale des cellules pyramidales et à une augmentation des activités oscillatoires gamma préfrontales dans le PFC de l'adulte (148) (Figure 3). Le traitement chronique au THC pendant l'adolescence a également induit une profonde diminution de GAD67 dans le PFC adulte (148) (Figure 3), ce qui est cohérent avec les résultats précédents de Zamberletti et al. montrant que l'exposition chronique au THC pendant l'adolescence a réduit les niveaux de GABA basaux préfrontaux et l'expression de GAD67 dans les neurones GABAergiques PV et cholécystokinine (CCK) à l'âge adulte
Il est important de noter que nous avons démontré que l'activation des récepteurs GABA-A par le muscimol dans le PFC était capable de restaurer les anomalies comportementales et neuronales DAergiques induites par l'exposition au THC chez l'adolescent (148) (Figure 4). Ces nouvelles données ont permis d'identifier un mécanisme direct entre l'hypofonctionnement GABAergique préfrontal et la dérégulation de la neurotransmission DAergique dans les zones sous-corticales, ces deux phénomènes étant des caractéristiques cardinales de la psychopathologie de la schizophrénie. En accord avec nos résultats, une autre étude a démontré que le génotype COMT, en association avec l'exposition au THC chez l'adolescent, peut moduler la structure et la fonction des neurones GABAergiques corticaux et DAergiques mésocorticaux. Plus précisément, les souris KO COMT qui ont été exposées au THC pendant l'adolescence ont présenté des modifications neuronales plus proches de la schizophrénie que leurs homologues WT, notamment une activité DAergique excessive dans le système mésolimbique ainsi qu'une densité accrue de neurones GABAergiques corticaux (149). Cela indique et confirme qu'il existe des interactions fonctionnelles entre les systèmes GABAergiques et DAergiques dans la voie mésocorticolimbique après une exposition au THC chez l'adolescent. Enfin, nos récents résultats ont démontré que l'hypofonctionnement GABAergique préfrontal peut induire une désinhibition persistante du PFC et conduire à des anomalies pathologiques cohérentes avec la dysrégulation du PFC, similaires à celles observées dans les troubles psychiatriques, tels que la schizophrénie (148). De même, une étude récente intéressante a montré que l'exposition au THC chez les rats femelles à l'adolescence a entraîné une réduction de l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la plasticité synaptique au sein du PFC, y compris les marqueurs des systèmes glutamatergiques et GABAergiques (c'est-à-dire les gènes Grm3, Gabra, Abat et Dlg4) (150). Il est intéressant de noter que ces gènes ont été impliqués dans la schizophrénie et les troubles de l'humeur.
Ensemble, ces résultats soulignent le rôle fonctionnel important du déséquilibre persistant de l'activité neuronale excitatrice/inhibitrice dans le PFC après une exposition au THC chez l'adolescent. Ces adaptations liées au PFC après l'exposition au THC sont probablement des mécanismes d'une importance critique qui sous-tendent les anomalies affectives et cognitives après l'exposition au THC chez l'adolescent.
Et enfin…
Conclusions et orientations futures
L'adolescence représente une période critique du neurodéveloppement au cours de laquelle des stimuli externes peuvent modifier de façon persistante les fonctions cérébrales. La surstimulation des CB1R par le THC pendant cette période sensible du développement pourrait interférer avec les processus normaux de développement médiés par les CB1R et la maturation des neurones GABAergiques du PFC, entraînant ainsi un dysfonctionnement à long terme de l'équilibre excitateur/inhibiteur (Glutamate/GABA) préfrontal, une désynchronisation des réseaux neuronaux du PFC et des déficits associés aux troubles schizo-affectifs. L'hypofonctionnement préfrontal de la signalisation GABAergique est une caractéristique pathologique cardinale de la schizophrénie et semble être un mécanisme sous-jacent aux perturbations neuronales et comportementales induites par l'exposition chronique au THC pendant l'adolescence. Ces études ont donc de profondes implications cliniques et de politique de santé publique en termes de limitation de l'exposition des adolescents au cannabis et/ou aux composés synthétiques qui agissent comme des agonistes directs du CB1R. En particulier, les variétés de cannabis (par exemple, sinsemilla) ou les formats de consommation (par exemple, dabs ou shatter) qui peuvent contenir des concentrations particulièrement élevées de THC peuvent être particulièrement neurotoxiques pendant les périodes de développement neurologique des adolescents.
Bien que la plupart des études précliniques impliquant une exposition au THC chez l'adolescent aient mis en évidence les effets durables de l'exposition neurodéveloppementale au THC à l'âge adulte, nos données les plus récentes suggèrent que les effets persistants néfastes du THC pendant l'adolescence sur la voie mésocorticolimbique adulte peuvent être inversés par la restauration de la neurotransmission GABAergique préfrontale à l'âge adulte. Les avantages thérapeutiques des composés GABAergiques ont été démontrés dans des études cliniques par leur capacité à améliorer les hallucinations, l'hyperactivité, les déficits cognitifs et l'anxiété chez les patients atteints de troubles psychiatriques, y compris la schizophrénie (151, 152). Par exemple, un traitement chronique avec un agoniste sélectif α2/3 du GABA-A chez des patients atteints de schizophrénie, atténue les déficits attentionnels et de la mémoire de travail et normalise les anomalies associées des activités oscillatoires gamma (153). Dans des modèles animaux translationnels de schizophrénie, l'activation des récepteurs GABA-A par l'agoniste partiel imidazénil est capable de restaurer les déficits d'interaction sociale et d'inhibition des impulsions induits par la méthionine chez la souris (154). Chez les primates, l'activation aiguë des récepteurs GABA-A avec un agoniste sélectif α2/3 bloque les déficits cognitifs induits par la kétamine (72). De plus, l'absence des sous-unités α2/3 chez la souris a provoqué un état hyperDAergique concomitant à des déficits de l'inhibition prépulsionnelle qui ont pu être inversés par un traitement à l'halopéridol (155). L'ensemble des preuves cliniques et précliniques complémentaires mises en évidence ci-dessus souligne l'importance cruciale de poursuivre les recherches afin de caractériser les mécanismes neuronaux, moléculaires et comportementaux précis associés à l'exposition neurodéveloppementale au THC et aux risques associés pour la santé mentale. En outre, l'identification de ces mécanismes offre la possibilité de développer des formulations dérivées de cannabinoïdes plus sûres utilisant le THC et/ou de développer de nouvelles formulations de THC contenant des neuroprotecteurs pour atténuer ces risques neuropsychiatriques.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2018.00281/full
La marijuana est la drogue la plus couramment consommée par les adolescents. Des preuves cliniques considérables soutiennent l'hypothèse selon laquelle l'exposition neurodéveloppementale des adolescents à des niveaux élevés du principal composant psychoactif de la marijuana, le -delta-9-tétrahydrocanabinol (THC), est associée à un risque élevé de développer des maladies psychiatriques, comme la schizophrénie, plus tard dans la vie. Ce risque associé à la marijuana serait lié aux niveaux croissants de THC présents dans les souches de marijuana couramment utilisées. L'adolescence est une période de grande vulnérabilité pour le développement du cerveau, où le système GABAergique inhibiteur joue un rôle central dans la maturation des mécanismes de contrôle réglementaire du système nerveux central (SNC). Plus précisément, le développement neurologique de l'adolescent représente une période critique au cours de laquelle s'établit la connectivité régulatrice entre les régions corticales d'ordre supérieur et les circuits de traitement émotionnel sous-corticaux tels que le système dopaminergique mésolimbique (DA). Des preuves précliniques émergentes démontrent que l'exposition des adolescents au THC cible sélectivement les voies de signalisation moléculaires et neuropharmacologiques liées à la schizophrénie dans les régions corticales et sous-corticales, y compris le cortex préfrontal (CPF) et la voie DA mésolimbique, comprenant l'aire tegmentale ventrale (ATV) et le noyau accumbens (NAc). L'hypofonctionnement GABAergique du cortex préfrontal est une caractéristique clé de la neuropsychopathologie de type schizophrénique. Cette hypofonction GABAergique peut conduire à la perte de contrôle du CPF pour réguler la neurotransmission DA sous-corticale, entraînant ainsi des symptômes de type schizophrénique. Cette revue résume les preuves précliniques démontrant que la réduction de la neurotransmission GABAergique du cortex préfrontal joue un rôle essentiel dans la dérégulation Dopaminergique sous-corticale et les comportements de type schizophrénique observés après une exposition au THC chez l'adolescent.
Introduction
La marijuana est la drogue illicite la plus largement utilisée dans le monde (1). Alors que de plus en plus de juridictions cherchent à légaliser le cannabis, il existe un potentiel d'augmentation des taux de consommation régulière et de dépendance au sein de la population générale. Alors que les variétés de cannabis populaires dans les années 70 contenaient des niveaux beaucoup plus faibles de son composé psychoactif naturel, le Δ9-tétra-hydrocannabinol (THC) (~2-4%), les variétés actuellement populaires dans la rue, comme la "sinsemilla", contiennent des concentrations de THC allant jusqu'à 12-18% (2). Cependant, la question de savoir si cette augmentation de la teneur en THC dans les variétés de cannabis vendues dans la rue est un facteur de risque psychiatrique lié au THC, surtout s'il est consommé pendant l'adolescence, est toujours en débat. En effet, de plus en plus d'études précliniques et cliniques soulignent que l'exposition chronique des adolescents au THC peut augmenter le risque d'apparition de maladies psychiatriques plus tard dans la vie, notamment la schizophrénie (3-7). La consommation chronique de marijuana avant l'âge de 17 ans et la concentration élevée de THC dans les souches populaires actuelles sont des facteurs susceptibles d'augmenter ce risque de développer une schizophrénie. Pourquoi en est-il ainsi ? Parce que l'adolescence est une période de vastes changements neuronaux, maturatifs et morphologiques dans tout le cerveau. Plus précisément, le système nerveux central (SNC) de l'adolescent, en particulier le cortex frontal (8, 9), est dans un état d'extrême vulnérabilité en raison de la myélinisation, de l'élagage synaptique, de la croissance volumétrique, des changements dans la distribution des récepteurs et de la programmation des niveaux neurotrophiques (10-13). Néanmoins, étant donné la vulnérabilité spécifique du cerveau adolescent au risque neuropsychiatrique induit par le THC, il est essentiel d'identifier et de caractériser les mécanismes spécifiques et les circuits neuroanatomiques par lesquels l'exposition au THC chronique peut préparer le cerveau en développement à l'apparition ultérieure de graves troubles mentaux, tels que la schizophrénie.
Le cortex préfrontal (PFC), l'une des dernières zones à atteindre la maturité dans le cerveau adolescent (14), subit un immense remodelage synaptique et une consolidation des circuits neuronaux entre les structures corticales et sous-corticales. Ce remodelage neuronal du PFC aboutit à l'affinement de l'équilibre excitateur-inhibiteur essentiel à la maturation des comportements adultes normaux et de la cognition (15-17). Il est important de noter que les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R), principalement localisés sur les circuits GABAergiques du PFC, sont essentiels à la maturation du PFC. Plus précisément, les CB1R jouent un rôle crucial dans le maintien des états oscillatoires corticaux via la régulation homéostatique de l'activité neuronale excitatrice/inhibitrice dans le CPF (18-20). Par conséquent, l'action du THC sur les CB1R au cours du développement neurologique peut altérer la signalisation PFC-CB1R et la fonctionnalité GABAergique associée, entraînant une dérégulation du processus normal de maturation préfrontale. Ces déficits observables dans la fonctionnalité du PFC peuvent induire des déficiences à long terme de l'inhibition préfrontale et des états d'activité corticale synchronisée conduisant à des maladies psychopathologiques (16, 21). Par conséquent, la susceptibilité accrue aux troubles affectifs et aux maladies mentales, comme la schizophrénie, pourrait être due à des perturbations du processus de maturation du CPF pendant l'adolescence (15).
Il est important de noter que les analyses post-mortem de tissus cérébraux extraits du cortex de patients atteints de schizophrénie ont montré une diminution de la fonction GABA dans le PFC (22). Une réduction de l'expression de l'ARNm et de la protéine de l'acide glutamique décarboxylase-67 (GAD67), l'enzyme synthétisant le neurotransmetteur GABA, est observée dans le CPF dorsolatéral des patients schizophrènes (23-27) et est associée à une diminution des interneurones GABAergiques de la parvalbumine (PV). Une augmentation des niveaux d'expression des sous-unités α2 des récepteurs GABA-A corticaux préfrontaux et une réduction des niveaux des sous-unités α1 et δ (28-30) ont également été observées dans la schizophrénie. Cette fonction GABAergique atténuée dans le CPF peut entraîner des anomalies dans la synchronisation de la bande gamma, de l'activité neuronale préfrontale et de la transmission dopaminergique (DAergique) sous-corticale, ce qui peut à son tour entraîner des symptômes de type schizophrénique tels que des hallucinations ainsi que des déficits pathologiques affectifs et cognitifs
Adolescence et maturation du système GABA préfrontal
La période de l'adolescence est associée à la maturation des fonctions cognitives, telles que la mémoire de travail, la prise de décision et le contrôle de l'impulsivité. Ces fonctions cognitives dépendent de la maturation et du fonctionnement corrects du CPF et sont essentielles à l'acquisition de comportements et de traitements cognitifs adaptatifs à l'âge adulte (11, 15, 33). Le PFC humain continue à se développer tout au long de l'adolescence avant d'atteindre la maturité adulte complète à l'âge de 30 ans environ (34). Au cours de l'adolescence, le PFC subit un remodelage fonctionnel massif, notamment un affinement de la fonctionnalité GABAergique et des modifications de l'équilibre neuronal excitateur-inhibiteur (16, 17). Ce remodelage important des zones du cerveau pendant l'adolescence est associé à une fenêtre de développement spécifique dans laquelle des facteurs environnementaux, tels que l'exposition à des drogues psychotropes, peuvent affecter profondément les trajectoires normales du développement des circuits corticaux, rendant les adolescents très vulnérables aux perturbations du développement liées aux drogues (11, 13, 35).
Au niveau neurochimique, une variété de systèmes de neurotransmetteurs subissent des changements développementaux majeurs dans le PFC pendant l'adolescence. Par exemple, un élagage massif du système glutamatergique caractérisé par une diminution de la densité des épines sur les cellules pyramidales et une élimination des synapses de l'entrée excitatrice glutamatergique est observé dans le PFC adolescent (11, 36). En outre, les entrées DAergiques dans le PFC et l'activité de l'enzyme catéchol-O-méthyl transférase (COMT) augmentent pendant l'adolescence et diminuent par la suite (8, 11, 37, 38). Plus important encore, la transmission GABAergique du PFC à l'adolescence subit également un remodelage fonctionnel important et joue un rôle clé dans la maturation du PFC (39). En effet, la maturation GABAergique préfrontale pendant l'adolescence est un élément clé de la consolidation des circuits neuronaux adultes dans le CPF par le biais d'un changement de l'équilibre entre l'activité excitatrice et inhibitrice (15, 39, 40). Au cours de la transition de l'adolescence à l'âge adulte chez l'homme, les données suggèrent une forte diminution de l'activité synaptique des interneurones GABAergiques dans le CPF (11). Les changements les plus importants dans le fonctionnement du cerveau adulte impliquent une réorganisation des interneurones GABAergiques locaux dans le PFC (17, 39). Plus précisément, la sous-population GABAergique préfrontale des interneurones exprimant la calrétinine (CR) et la parvalbumine (PV) continue de se différencier et de mûrir dans le CPF dorsolatéral pendant l'adolescence (41, 42). Les populations d'interneurones CR- et PV-GABAergiques présentent des schémas de développement opposés caractérisés par une diminution de l'expression des CR-GABAergiques et une augmentation de l'expression des interneurones PV-GABAergiques (17). Étant donné que l'expression des neurones PV-GABAergiques dépend de la transmission glutamatergique (39), on pense que l'augmentation de l'expression des PV pourrait être associée à l'augmentation des entrées excitatrices glutamatergiques se projetant sélectivement sur les interneurones PV-GABAergiques à stimulation rapide pendant l'adolescence (17, 39).
Au niveau postsynaptique, la composition en sous-unités des récepteurs GABA-A joue un rôle critique dans le PFC adolescent (15, 17, 40). L'expression des récepteurs GABA-A dans les structures sous-corticales humaines atteint des niveaux de maturité à l'âge de 14 ans, cependant, dans le cortex frontal et le PFC, les récepteurs n'atteignent pas des niveaux adultes avant 18 et 19,5 ans, respectivement (42, 43). Il est intéressant de noter que des schémas de développement distincts de la distribution des sous-unités spécifiques des récepteurs GABA-A ont été observés au niveau de l'ARNm et des protéines dans le cortex (44). Par exemple, un passage des récepteurs GABA-A α2- aux sous-unités α1, caractérisé par une augmentation des niveaux d'expression des sous-unités α1 et une diminution concomitante des niveaux d'expression des sous-unités α2 et α5, se produit dans le CPF au cours de l'adolescence (45, 46). La fonctionnalité spécifique des sous-unités α1 est d'évoquer des temps de décroissance plus rapides et une inhibition synaptique rapide subséquente (15). Ainsi, ce passage des sous-unités α2-α1 des récepteurs GABA-A peut favoriser un effet biologique profond au cours du développement de l'adolescent. Des études menées chez des rongeurs et des primates non humains analysant les " fréquences des courants postsynaptiques inhibiteurs (IPSC) sur les neurones pyramidaux et les enregistrements du potentiel de champ local des réponses préfrontales médiées par le GABA-A à la commande afférente in vivo " ont confirmé que la fonction GABAergique du CPF augmente pendant l'adolescence (16, 40, 47, 48). Selon les auteurs, cela suggère que l'inhibition du CPF à l'adolescence est principalement médiée par des interneurones GABA à stimulation rapide en raison de leur prévalence fonctionnelle sur les interneurones GABA à stimulation non rapide .
Des études humaines montrent que la mémoire de travail et le contrôle exécutif, deux processus cognitifs dépendant du CPF, atteignent leur capacité adulte à l'âge de ~19 ans (49, 50). En contrôlant l'activité des neurones pyramidaux du CPF, les interneurones PV-GABAergiques sont des acteurs essentiels de la régulation de la mémoire de travail, des fonctions exécutives et de la transmission d'informations entre les zones corticales (51-53). Par exemple, on observe une corrélation entre les performances fonctionnelles exécutives et la maturation des neurones PV-GABAergiques dans des modèles de primates non humains (54-56). Ainsi, l'altération du système GABAergique au cours de l'adolescence a le potentiel de conduire à des anomalies cognitives durables qui persistent à l'âge adulte. Étant donné le rôle de la fonction GABAergique du PFC pendant l'adolescence, toute atteinte directe ou indirecte susceptible de compromettre le rôle des interneurones GABAergiques préfrontaux pendant cette période critique pourrait empêcher l'acquisition d'une fonction inhibitrice normale du PFC et entraîner des anomalies comportementales et physiologiques.
Adolescence Consommation de cannabis, système GABAergique et schizophrénie
L'utilisation de souches de marijuana à forte teneur en THC est corrélée à des taux élevés d'épisodes psychotiques transitoires et à de moins bons résultats cliniques dans les populations de patients psychiatriques (103). Une étude cas-témoins a montré que l'utilisation quotidienne de souches de marijuana à forte teneur en THC augmente de cinq fois le risque de développer un trouble psychotique par rapport aux non-consommateurs de cannabis (104). Des études cliniques ont montré que le THC et d'autres cannabinoïdes peuvent induire des symptômes positifs et négatifs transitoires et imiter certaines des anomalies neurophysiologiques et cognitives de type schizophrénique. Par exemple, l'administration intraveineuse de THC à des sujets adultes en bonne santé a provoqué des symptômes positifs et négatifs semblables à ceux de la schizophrénie (105). Les symptômes positifs perçus induits par le THC comprennent l'euphorie, la paranoïa, les sentiments d'irréalité, la dépersonnalisation, les troubles de la pensée, la désorganisation conceptuelle, l'illusion et les déficits de régulation sensorimotrice. Les symptômes négatifs perçus induits par le THC comprenaient l'atténuation des réponses émotionnelles, le retrait émotionnel et le manque de motivation. De plus, l'administration de THC à des individus adultes en bonne santé a induit divers déficits cognitifs au niveau de la mémoire de travail, de la fluidité verbale, du rappel de la mémoire, de l'attention et du contrôle inhibiteur (105, 106). Enfin, l'administration de THC à des patients atteints de schizophrénie intensifie leurs symptômes positifs et cognitifs (107). D'autre part, il est important de noter que le principal composant non-psychoactif du cannabis, le cannabidiol (CBD), peut induire des effets opposés à ceux du THC et a démontré des propriétés antipsychotiques et antiépileptiques. En effet, des preuves cliniques et précliniques récentes ont démontré que le CBD est capable de prévenir les effets de type psychotique induits par le THC et d'améliorer les symptômes positifs de la schizophrénie sans induire les effets secondaires délétères bien connus provoqués par les antipsychotiques classiques (108-116). Le CBD s'est également révélé être un traitement efficace de l'épilepsie, avec très peu d'effets indésirables (117). Cependant, le profil phytochimique du cannabis illicite a profondément changé au cours des trois dernières décennies : la teneur en THC a augmenté de façon spectaculaire, tandis que la teneur en CBD a diminué (2).
Du point de vue du développement neurologique, l'exposition accrue à des souches de cannabis à forte teneur en THC chez les adolescents revêt une importance cruciale étant donné que plusieurs grandes études épidémiologiques ont signalé un risque accru de développer des déficits cognitifs graves et des troubles psychiatriques à l'âge adulte, notamment la schizophrénie (7). Ce risque semble être plus élevé si la consommation de cannabis a lieu avant l'âge de 17 ans. Quels processus neuropharmacologiques sous-tendent ces effets ? Le THC, principal composant psychoactif du cannabis, agit sur les CB1R, qui jouent un rôle neurodéveloppemental crucial dans la maturation du SNC de l'adolescent et contribuent à l'émergence d'une cognition et d'une régulation affective adaptatives chez l'adulte (19, 20). Il est donc possible que le dérèglement de la signalisation des CB1R induit par le THC pendant l'adolescence ait un impact sur les processus de maturation neuronale médiés par les CB1R, entraînant des conséquences délétères persistantes sur la fonction cérébrale adulte. Comme nous l'avons vu précédemment, le développement du cerveau à l'adolescence chez les humains et les animaux implique un remodelage et un élagage synaptiques massifs (10, 11, 13). Cette période critique implique également la formation de nouvelles voies neuronales entre les régions corticales et les zones sous-corticales, telles que les systèmes limbique et mésolimbique qui sont responsables du traitement émotionnel, cognitif et affectif et dans lesquels les CB1R sont présents en abondance (19, 20, 118). Par conséquent, la perturbation induite par le THC de cette interaction neurodéveloppementale corticale-sous-corticale peut être à l'origine de perturbations neuropsychiatriques à long terme à l'âge adulte.
En accord avec ces données cliniques, nous et d'autres avons précédemment démontré dans des modèles neurodéveloppementaux de rongeurs que l'exposition des adolescents au THC ou à d'autres agonistes CB1R produit plusieurs anomalies comportementales qui persistent à l'âge adulte, similaires aux symptômes observés dans les maladies psychiatriques, notamment la schizophrénie. Ces anomalies comportementales comprennent d'importants déficits d'interaction sociale et de cognition sociale, des troubles de la mémoire, des déficits de filtrage cognitif et une anxiété accrue (119-129) (Figure 2). Il est intéressant de noter que l'administration d'un mélange de CBD et de THC à des souris mâles adolescentes a permis de prévenir les anomalies comportementales persistantes induites par le THC (130). Il est important de noter que la plupart des études précliniques existantes ont été menées exclusivement sur des rongeurs mâles. Étant donné que les effets délétères du THC peuvent varier selon le sexe, notamment en ce qui concerne les mesures des fonctions émotionnelles et cognitives (131, 132), des études futures sont nécessaires pour mieux comprendre le(s) rôle(s) mécanistique(s) possible(s) des différences entre les sexes dans ces effets.
Nous avons démontré précédemment que les déficits comportementaux induits par le THC sont associés à un état neuronal hyper-DAergique profond dans l'aire tegmentale ventrale (ATV), caractérisé par des niveaux de fréquence et d'éclatement hyperactifs dans les neurones DA A10, ce qui correspond au dérèglement mésolimbique observé dans la schizophrénie. En outre, nous avons observé des altérations moléculaires à long terme dans plusieurs voies de signalisation du CPF liées à la schizophrénie, notamment des réductions profondes des cascades de phosphorylation moléculaire de la glycogène-synthase-kinase-3 (GSK-3), de la p70S6-kinase, de l'Akt (protéine kinase B) et de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) (122, 123), qui ont été constamment associées à la dérégulation de la fonction DAergique et aux troubles neuropsychiatriques (108, 116, 133-136) (Figure 2). Cependant, quels mécanismes neurodéveloppementaux spécifiques peuvent sous-tendre le développement de ces phénotypes comportementaux, moléculaires et neuronaux anormaux après une exposition chronique au THC ?
Des preuves cliniques et précliniques considérables indiquent que la modulation de la fonction GABAergique médiée par les cannabinoïdes est une caractéristique critique qui sous-tend les effets secondaires neuropsychiatriques du THC. Par exemple, les CB1Rs se trouvent en abondance sur les terminaisons axonales des neurones corticaux du panier GABA, qui ciblent sélectivement les corps cellulaires des neurones pyramidaux (84). Dans des conditions basales, l'activation des CB1Rs par des cannabinoïdes exogènes supprime la libération de GABA (137), diminuant ainsi l'inhibition du PFC. Ainsi, l'exposition chronique au cannabis peut induire de profondes réductions de la synthèse du GABA dans les neurones corticaux à corbeille GABA, ce qui peut finalement conduire à une augmentation du risque et de la gravité de la schizophrénie. De plus, l'emplacement stratégique des CB1Rs sur les neurones GABAergiques du PFC leur confère un rôle crucial dans le maintien et le contrôle des oscillations du réseau neuronal et la régulation homéostatique de l'activité neuronale excitatrice/inhibitrice des CB1Rs au sein du PFC (18-20). En effet, les consommateurs de cannabis présentent une diminution des oscillations thêta qui sont corrélées à des déficits de la mémoire de travail (138). De plus, l'utilisation dose-dépendante de cannabis atténue les amplitudes des potentiels liés aux événements dans une tâche auditive évaluant l'attention et la cognition, suggérant une diminution des réponses du réseau à un stimulus (139).
Dans des modèles animaux, l'activation de CB1R par des cannabinoïdes aigus ou chroniques dans le PFC induit des altérations des oscillations corticales dans les bandes thêta et gamma (140-142). De plus, l'administration systémique d'agonistes CB1R réduit les oscillations gamma et thêta préfrontales et hippocampiques, un effet qui est concomitant avec des altérations de la mémoire de travail spatiale (143). Chez les rats anesthésiés, l'activation des CB1R par le THC dans le PFC, non seulement réduit la libération de GABA mais augmente également les niveaux de DA et de glutamate (144). Par conséquent, à l'instar de la neuropathologie liée à la schizophrénie, l'activation des CB1R par des cannabinoïdes exogènes peut perturber la dynamique du réseau cortical et, par conséquent, le fonctionnement des circuits neuronaux impliqués dans les fonctions cognitives supérieures. En outre, une réduction de l'activité inhibitrice GABAergique sur les neurones pyramidaux du CPF peut entraîner une dérégulation des réseaux neuronaux pyramidaux préfrontaux et une altération des activités oscillatoires gamma. Cela peut provoquer une dérégulation sous-corticale de la transmission DAergique, et des déficits affectifs et cognitifs associés de type schizophrénique (32, 145-147), de sorte qu'une perte des substrats inhibiteurs intrinsèques du PFC peut conduire à une hyperdrive des sorties PFC > VTA, entraînant une hyperactivité sous-corticale des états DA mésolimbiques. En effet, étant donné les relations bidirectionnelles efférentes et afférentes entre le PFC et la VTA, les adaptations moléculaires précédemment décrites dans le PFC sont cohérentes avec l'entraînement hyperDAergique sous-cortical vers le PFC. Par exemple, l'activation accrue des D2Rs de DA dans le PFC est associée à une profonde dérégulation des états de phosphorylation de GSK-3 (111), ce qui correspond aux phénotypes du PFC que nous avons observés après l'exposition au THC des adolescents. De plus, nous avons récemment rapporté que le traitement chronique au THC chez des rats adolescents induit des anomalies neuronales et comportementales à long terme à l'âge adulte qui sont associées à une hypofonction de la neurotransmission GABAergique dans le PFC adulte (148). Plus précisément, au niveau comportemental, les rats adolescents prétraités par le THC ont présenté des troubles de la mémoire, des déficits dans l'interaction sociale et la cognition sociale, de l'anxiété et un comportement amotivationnel (148). Au niveau neuronal, le traitement au THC chez l'adolescent a induit une activité hyperDAergique persistante dans l'ATV de l'adulte, concomitante à une augmentation de l'activité neuronale des cellules pyramidales et à une augmentation des activités oscillatoires gamma préfrontales dans le PFC de l'adulte (148) (Figure 3). Le traitement chronique au THC pendant l'adolescence a également induit une profonde diminution de GAD67 dans le PFC adulte (148) (Figure 3), ce qui est cohérent avec les résultats précédents de Zamberletti et al. montrant que l'exposition chronique au THC pendant l'adolescence a réduit les niveaux de GABA basaux préfrontaux et l'expression de GAD67 dans les neurones GABAergiques PV et cholécystokinine (CCK) à l'âge adulte
Il est important de noter que nous avons démontré que l'activation des récepteurs GABA-A par le muscimol dans le PFC était capable de restaurer les anomalies comportementales et neuronales DAergiques induites par l'exposition au THC chez l'adolescent (148) (Figure 4). Ces nouvelles données ont permis d'identifier un mécanisme direct entre l'hypofonctionnement GABAergique préfrontal et la dérégulation de la neurotransmission DAergique dans les zones sous-corticales, ces deux phénomènes étant des caractéristiques cardinales de la psychopathologie de la schizophrénie. En accord avec nos résultats, une autre étude a démontré que le génotype COMT, en association avec l'exposition au THC chez l'adolescent, peut moduler la structure et la fonction des neurones GABAergiques corticaux et DAergiques mésocorticaux. Plus précisément, les souris KO COMT qui ont été exposées au THC pendant l'adolescence ont présenté des modifications neuronales plus proches de la schizophrénie que leurs homologues WT, notamment une activité DAergique excessive dans le système mésolimbique ainsi qu'une densité accrue de neurones GABAergiques corticaux (149). Cela indique et confirme qu'il existe des interactions fonctionnelles entre les systèmes GABAergiques et DAergiques dans la voie mésocorticolimbique après une exposition au THC chez l'adolescent. Enfin, nos récents résultats ont démontré que l'hypofonctionnement GABAergique préfrontal peut induire une désinhibition persistante du PFC et conduire à des anomalies pathologiques cohérentes avec la dysrégulation du PFC, similaires à celles observées dans les troubles psychiatriques, tels que la schizophrénie (148). De même, une étude récente intéressante a montré que l'exposition au THC chez les rats femelles à l'adolescence a entraîné une réduction de l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la plasticité synaptique au sein du PFC, y compris les marqueurs des systèmes glutamatergiques et GABAergiques (c'est-à-dire les gènes Grm3, Gabra, Abat et Dlg4) (150). Il est intéressant de noter que ces gènes ont été impliqués dans la schizophrénie et les troubles de l'humeur.
Ensemble, ces résultats soulignent le rôle fonctionnel important du déséquilibre persistant de l'activité neuronale excitatrice/inhibitrice dans le PFC après une exposition au THC chez l'adolescent. Ces adaptations liées au PFC après l'exposition au THC sont probablement des mécanismes d'une importance critique qui sous-tendent les anomalies affectives et cognitives après l'exposition au THC chez l'adolescent.
Et enfin…
Conclusions et orientations futures
L'adolescence représente une période critique du neurodéveloppement au cours de laquelle des stimuli externes peuvent modifier de façon persistante les fonctions cérébrales. La surstimulation des CB1R par le THC pendant cette période sensible du développement pourrait interférer avec les processus normaux de développement médiés par les CB1R et la maturation des neurones GABAergiques du PFC, entraînant ainsi un dysfonctionnement à long terme de l'équilibre excitateur/inhibiteur (Glutamate/GABA) préfrontal, une désynchronisation des réseaux neuronaux du PFC et des déficits associés aux troubles schizo-affectifs. L'hypofonctionnement préfrontal de la signalisation GABAergique est une caractéristique pathologique cardinale de la schizophrénie et semble être un mécanisme sous-jacent aux perturbations neuronales et comportementales induites par l'exposition chronique au THC pendant l'adolescence. Ces études ont donc de profondes implications cliniques et de politique de santé publique en termes de limitation de l'exposition des adolescents au cannabis et/ou aux composés synthétiques qui agissent comme des agonistes directs du CB1R. En particulier, les variétés de cannabis (par exemple, sinsemilla) ou les formats de consommation (par exemple, dabs ou shatter) qui peuvent contenir des concentrations particulièrement élevées de THC peuvent être particulièrement neurotoxiques pendant les périodes de développement neurologique des adolescents.
Bien que la plupart des études précliniques impliquant une exposition au THC chez l'adolescent aient mis en évidence les effets durables de l'exposition neurodéveloppementale au THC à l'âge adulte, nos données les plus récentes suggèrent que les effets persistants néfastes du THC pendant l'adolescence sur la voie mésocorticolimbique adulte peuvent être inversés par la restauration de la neurotransmission GABAergique préfrontale à l'âge adulte. Les avantages thérapeutiques des composés GABAergiques ont été démontrés dans des études cliniques par leur capacité à améliorer les hallucinations, l'hyperactivité, les déficits cognitifs et l'anxiété chez les patients atteints de troubles psychiatriques, y compris la schizophrénie (151, 152). Par exemple, un traitement chronique avec un agoniste sélectif α2/3 du GABA-A chez des patients atteints de schizophrénie, atténue les déficits attentionnels et de la mémoire de travail et normalise les anomalies associées des activités oscillatoires gamma (153). Dans des modèles animaux translationnels de schizophrénie, l'activation des récepteurs GABA-A par l'agoniste partiel imidazénil est capable de restaurer les déficits d'interaction sociale et d'inhibition des impulsions induits par la méthionine chez la souris (154). Chez les primates, l'activation aiguë des récepteurs GABA-A avec un agoniste sélectif α2/3 bloque les déficits cognitifs induits par la kétamine (72). De plus, l'absence des sous-unités α2/3 chez la souris a provoqué un état hyperDAergique concomitant à des déficits de l'inhibition prépulsionnelle qui ont pu être inversés par un traitement à l'halopéridol (155). L'ensemble des preuves cliniques et précliniques complémentaires mises en évidence ci-dessus souligne l'importance cruciale de poursuivre les recherches afin de caractériser les mécanismes neuronaux, moléculaires et comportementaux précis associés à l'exposition neurodéveloppementale au THC et aux risques associés pour la santé mentale. En outre, l'identification de ces mécanismes offre la possibilité de développer des formulations dérivées de cannabinoïdes plus sûres utilisant le THC et/ou de développer de nouvelles formulations de THC contenant des neuroprotecteurs pour atténuer ces risques neuropsychiatriques.
